促红细胞生成素对未成熟脑脑室周围白质软化神经保护作用的研究

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目的:通过脑内定位注射3-硝基丙酸(3-NPA)和双侧颈总动脉结扎(BCAO)方法构建未成熟脑脑室周围白质软化(PVL)动物模型,选择死亡率低的模型进行重组人促红细胞生成素(rEPO)干预,观察髓鞘磷脂蛋白(MBP)和神经生长相关蛋白(GAP-43)的改变和行为学变化,探讨EPO的神经保护作用。 方法: 实验一:新生5天(P5)SD大鼠随机分成五组,NPA组、PBS组、正常组、BCAO组和SHAM组。NPA组:脑内注射3-NPA1μl;PBS组:脑内注射等量PBS;BCAO组:双侧颈总动脉结扎;SHAM组:双侧颈总动脉仅分离不结扎;正常组:不做任何处理。于P7,P8,P14,P30作HE染色、P29~P30作悬吊试验、旷场试验、拒俘反应和三臂迷宫等行为学测试和MRI检查。 实验二:P5 SD大鼠随机分为NPA组、EPO干预组和PBS对照组,NPA组和PBS组创建同实验一,EPO组于脑内注射3-NPA前30分钟腹腔注射rEPO(50u/10g),于P7,P8,P14,P30进行HE染色、MBP和GAP-43(P30)免疫荧光标记及行为学测试(P29、P30)。 结果: 实验一:1.HE染色显示P7、P8 NPA组皮质下及脑室周围白质出现不同程度疏松及液化灶,P14、P30出现NPA注射侧脑室扩大,BCAO组P7、P8脑白质内大量细胞凋亡坏死,P14、P30脑白质及内囊组织疏松,空腔形成,双侧脑室明显扩大;2.MRI图像P30 NPA组可见损伤侧脑室周围T1W1低信号,T2W2高信号改变,BCAO组脑室部位见T1W1低信号,T2W2高信号改变,正常组和对照组大鼠未见异常信号;3.神经行为学检测显示NPA组和BCAO组有明显的神经行为学异常,与正常组和对照组相比有明显差异。 实验二:1.EPO组HE染色示侧脑室扩大较NPA组明显改善,差异有显著性;2.MBP免疫荧光标记示P7三组大鼠见MBP标记细胞表达,细胞数无差异,EPO组P14、P30 MBP阳性细胞数较NPA组明显增多;3.P30 GAP-43免疫荧光标记示EPO组阳性细胞数较NPA组明显增多;4.EPO组神经行为学检测较NPA组明显改善。 结论: 1.NPA模型和BCAO模型均可模拟PVL的病理学改变和神经运动功能缺陷,NPA组死亡率低,稳定性较好; 2.MRI可作为PVL的临床诊断方法; 3.EPO干预后MBP标记细胞增多,表明成熟OL的数量增加,从而减轻髓鞘形成障碍; 4.EPO可以提高GAP-43的表达水平,促进神经生长修复,改善运动功能,对PVL起到远期神经保护作用。
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