研究目的：　　通过两个随机双盲安慰剂对照干预研究，本论文旨在:(1)明确每日补充包括我国推荐摄入量至可耐受最高摄入剂量的维生素D(400、800、1200或2000IU)与血清25(OH)D浓度之间的剂量效应关系，并评估对维生素D缺乏的改善作用及安全性;(2)通过较大样本的研究，进一步系统评估补充我国维生素D可耐受最高摄入量（2000IU/日）对血清25(OH)D总浓度和生物可利用浓度的影响，探讨主要遗传和非遗传因素对干预效能的修饰作用;(3)评估每日补充2000IU维生素D对糖脂代谢指标和骨代谢生物标志物的影响。　　研究方法：　　本论文包括两项随机化双盲对照临床干预研究，采用平行试验设计。　　1.维生素D剂量效应及安全性研究:将76名维生素D缺乏(25[OH]D＜50nmol/L)的志愿者随机分配到每日补充0、400、800、1200或2000IU维生素D3的研究组，为期16周。分别在第0、1、3、6、10周进行问卷资料、体检和血尿样本收集。记录干预过程中日晒信息、膳食记录、补充剂服用情况及任何不良事件;并检测和评估血清25(OH)D、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、钙磷水平及肝肾功能指标的改变。　　2.遗传和非遗传因素对维生素D干预效能的修饰作用研究:将448名维生素D缺乏的志愿者随机分配到安慰剂组或2000IU/日维生素D3干预组，为期20周。分别在第0、10和20周分别进行问卷资料、体检和血尿样本收集。记录干预过程中日晒信息、膳食记录、补充剂服用情况及任何不良事件;检测血清25(OH)D、PTH、维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)（单抗vs多抗酶联免疫法）、钙磷水平及骨代谢、糖脂代谢和肝肾功能指标，并对GC、VDR、DHCR7、CYP2R1、CYP24A1基因上的6个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位点进行基因分型。　　研究结果：　　1.每日补充400、800、1200和2000IU维生素D3能显著升高血液25(OH)D水平（P值均＜0.001），并分别能使53.3％、71.4％、76.9％和80％的志愿者血清25(OH)D水平≥50nmol/L（即逆转了维生素D缺乏），且各干预组血清25(OH)D水平均在第6周达到平台期;补充中国营养学会推荐的维生素D可耐受最高摄入量(2000IU/日)没有观察到明显的副作用;剂量效应分析发现:补充400IU/日维生素D3能使50％的人血清25(OH)D浓度达到50nmol/L，而800IU/日能使97.5％的人血清25(OH)D浓度达到30nmol/L，但无一剂量能使97.5％的人血清25(OH)D浓度达到40或50nmol/L;　　2.与安慰剂组相比，每日补充2000IU维生素D3为期20周后，血清总25(OH)D、生物可利用25(OH)D(bioavailable25[OH]D，非VDBP结合部分，25[OH]DBio)和PTH浓度净变化为+30.6±1.7nmol/L、+2.7±0.2nmol/L和-5.2±1.2pg/ml，并净逆转了70％(95％置信区间:62.8％-77.2％)的维生素D缺乏（P值均＜0.001）;单抗酶联免疫法VDBP的测量值显著低于多抗酶联免疫法（165.3±90.4μg/mlvs.418.7±99.0μg/ml;P值＜0.001）。考虑到已有的方法学比较及中国人群中较高的Gc1F分布频率，本研究采用多抗酶联免疫法检测结果评估VDBP及25(OH)DBio水平;在干预第20周，维生素D3与GC-rs7041，VDR-rs2228570和CYP2R1-rs10741657存在交互作用（Pinteraction=0.04，0.02和0.003），即不同基因型个体在补充维生素D后血液25(OH)DBio水平升高幅度存在显著差异。而对于25(OH)D升高幅度未观察到交互作用(Pinteraction≥0.07)，其中rs4588-C，rs2228570-G和rs10741657-A等位基因与25(OH)D升高幅度的增加显著相关（P值=0.04，0.009和0.04）;而rs7041-G，rs2228570-G和rs10741657-A等位基因与25(OH)DBio升高幅度的增加相关（P值=0.04，0.01和0.003）;为了探索以上显著位点的联合作用，还分别计算了25(OH)D和25(OH)DBio对应的遗传风险分数(genetic risk score，GRS)。在校正了年龄、性别、BMI和各自基线水平后发现:GRS与维生素D对25(OH)D和25(OH)DBio变化幅度存在交互作用（Pinteraction≤0.04）。携带6个风险等位基因与携带0～1个风险等位基因个体相比，25(OH)D升高幅度平均低13.2±2.0nmol/L，而25(OH)DBio低1.8±0.3nmol/L（P值＜0.001）;此外，BMI与25(OH)D升高幅度负相关（Pinteraction=0.006），即BMI每增加1kg/m2，血清25(OH)D升高幅度减小1.9(95％CI:1.0-2.8)nmol/L（P值＜0.001），而体重正常(BMI:18.5-25kg/m2)个体与超重(BMI≥25kg/m2)个体相比，25(OH)D升高幅度要高出12.8(95％CI5.8-19.7)nmol/L;系统分析结果发现，遗传因素(GRS)对个体间25(OH)D和25(OH)DBio升高幅度差异的解释度要高于非遗传因素（基线水平、BMI和性别）(25[OH]D:0.50vs.0.48;25[OH]DBio:0.35vs.0.30)。　　3.维生素D营养干预显著提高血清骨形成标志物，即骨特异性碱性磷酸酶(BALP)的水平（+1.7±1.9μg/L vs.+1.1±1.7μg/L;P=0.007），但并未观察到其它骨代谢生物标记物，如代表骨形成活力的Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)和反映骨吸收水平的Ⅰ型胶原交联羧基端肽区(β-CTX)，抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRAP-5b)和糖脂代谢指标（空腹血糖、甘油三酯、低密度/高密度脂蛋白胆固醇等）水平与安慰剂组相比有显著的改变（P值≥0.22）;在校正了年龄、性别、BMI、维生素D干预和基线25(OH)D水平后发现:25(OH)D的第20周的变化值与BALP和TRAP-5b变化值显著正相关（P值＜0.001）。同时，干预前后只有25(OH)DBio变化值与血钙（白蛋白校正）变化值显著正相关（r=0.22;P值＜0.001）;此外，发现维生素D与PTH的负相关关系只存在于25(OH)D＜50.8(95％CI:43.6-59.0)nmol/L或25(OH)DBio＜5.8(95％CI:5.1-6.7)nmol/L，超过此浓度后随着25(OH)D或25(OH)DBio水平升高，PTH浓度无显著性变化，提示基于PTH的25(OH)D阈值可用作定义维生素D缺乏的标准。　　研究结论：　　补充我国目前维生素D可耐受最高摄入量（2000IU/日）能显著升高血清25(OH)D和25(OH)DBio水平且未发现有任何副作用，但仍然有25％的人维生素D缺乏，一方面提示干预后25(OH)D和25(OH)DBio水平升高幅度受遗传和非遗传因素调控，个体间呈现巨大差异，并发现其中遗传因素的影响大于非遗传因素。另一方面也提示我国目前维生素D推荐摄入量标准有可能不能满足居民对维生素D的营养需求;本干预研究发现25(OH)D的浓度变化与骨代谢生物标记物中成骨/破骨细胞调节蛋白酶显著相关，提示维生素D具有破骨和成骨的双重作用，但其中具体调节机制还需要进一步研究;此外，由于目前亚洲人群尚未建立25(OH)D与骨骼类疾病（包括骨密度下降、骨折和骨质疏松发病风险等）之间的关系及用于诊断维生素D营养状况的标准，因而基于PTH的25(OH)D的阈值(50.8nmol/L)可用于在中国人中评估维生素D营养状况的替代标准，但是相关研究结果仍需要在更具广泛代表性的中国人群研究中验证;除此之外，25(OH)DBio是否能在评估维生素D与骨健康及钙磷代谢关系方面提供信息还需要更多研究去证实。总之，本研究是国际上首次在亚洲人群中系统地评估了干预后维生素D的代谢特征、修饰因素及对骨代谢生物标志物的作用，将为我国制定合理的维生素D营养状况评价标准、参考摄入量和营养强化政策，以及临床干预提供重要的循证依据，因而具有重要的科学意义和潜在的应用价值。