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在过去的几十年中，抗菌药物快速发展的同时细菌产生耐药性的抗生素数量也大大增加。越来越多的细菌因为对多种抗生素产生耐药性而成为多重耐药菌株，每年因为多重耐药菌株感染导致患者死亡的人数不断增加。细菌耐药性正在成为威胁人类健康的主要来源之一。细菌可以通过多种机制产生耐药性，其中多重药物外排（EPs）介导的耐药性在各种类型的细菌中广泛存在，是耐药性产生的主要机制。EPs通过主动转运将抗菌药物从细菌体内排出胞外，导致抗菌药物在细菌体内浓度不足从而减弱或丧失药效。抑制EPs的活性，将有助于提高抗生素针对耐药菌的抗菌效果，因此外排泵蛋白抑制剂（EffluxPuMpInhibitors，EPI）与抗生素联合使用可能是对抗耐药菌的一种有效的解决方案。 目前，EPI主要从现有的药物中发现、人工合成以及天然产物中分离获得。人们发现如果适当增加天然产物查尔酮类化合物的疏水中心和碱性中心，可以提高它们抑制EPs的活性。因此本课题的主要工作是对查尔酮的α，β-不饱和双键和两个苯环进行结构衍化和设计，以期获得活性更优的化合物，筛选出吡咯环取代、呋喃环取代和噻吩环取代的二氢吡唑类化合物。将这些化合物分别与EPs中RND超家族的AcrB转运蛋白和ABC转运超家族的P-糖蛋白进行分子对接，发现大部分化合物的R/S构型分子与AcrB转运蛋白的对接打分大于5（pIC50＜10μM）。 为了考察化合物的实际抗菌增效活性，我们对筛选的化合物进行了全合成。首先通过酰化反应得到了对二甲氨基苯甲醛和不同的2-乙酰基芳杂环化合物。然后在碱催化条件下进行羟醛缩合反应生成中间体查尔酮类衍生物，将该化合物与水合肼以及不同的直链脂肪酸混合，采用一锅煮的合成方法得到了目标产物，并利用1H-NMR对合成的化合物进行结构确证，最终得到了24个新化合物的外消旋体。 在药理实验部分，我们选择了革兰氏阴性菌大肠杆菌和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌作为研究目标，分别建立它们的抗菌增效模型并利用纸片法来检测部分目标化合物的活性。结果显示化合物没有直接的抗菌活性但它们与不同抗生素合用时具有协同杀菌作用；一些化合物与四环素或左氧氟沙星联用对耐药大肠杆菌和耐药金黄色葡萄球菌具有很好的抗菌增效活性；化合物对耐药大肠杆菌的抗菌增效活性比对耐药金黄色葡萄球菌好。由于化合物对于革兰氏阳性菌和阴性菌都有抗菌增效作用，我们可以将展现出较高活性的化合物作为广谱抗菌增效剂的先导化合物，进行进一步的手性拆分和结构修饰，以期获得具有抗菌增效活性更强，适用范围更广的化合物。