【摘 要】
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本论文工作由以下两个部分组成: 一、程序性细胞坏死诱导剂E6的构效关系研究; 二、石松生物碱Lycopalhine A的合成研究。 程序性细胞坏死在神经退行性疾病,肿瘤及病
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本论文工作由以下两个部分组成: 一、程序性细胞坏死诱导剂E6的构效关系研究; 二、石松生物碱Lycopalhine A的合成研究。 程序性细胞坏死在神经退行性疾病,肿瘤及病毒感染等病理过程中发挥着重要的作用。由于其独特的作用机理,程序性细胞坏死诱导剂可以作为肿瘤,尤其是化疗耐药性肿瘤的潜在治疗手段。通过高通量筛选,我们得到了先导化合物E6。我们通过对E6水杨醛部分、苯胺部分及连接链部分的结构改造,发现了活性有5倍提高的联苯类化合物2-5k。以化合物2-5k作为新的先导化合物,进行联苯骨架取代基的构效关系研究,最终找到了甲氧基及乙氧基取代的化合物2-6g和2-6i,其活性比E6提高了17倍。 Lycopalhine A是一种结构新颖,手性中心密集,骨架高度稠合的石松生物碱。我们首先利用分子内的Diels-Alder反应高效地构建了核心三环骨架,但是在随后的烯丙位氧化及官能团转化中存在较多问题。接着我们采用Pauson-Khand反应高效地构建了含正确羟甲基构型的6-5顺式并环,硅基链介导的自由基环化反应构建了关键的季碳中心以及跨环Mannich反应构建了高张力的氮杂[3.2.1]桥环骨架,我们希望通过后续的分子内环化反应及aldol反应完成Lycopalhine A首次全合成。
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