PTEN-PDK1-Akt信号通路对保持心脏功能起到了很重要的作用。PDK1磷酸化Akt蛋白的308位苏氨酸，mTORC2和其他的激酶磷酸化Akt蛋白的473位丝氨酸。当这两个位点被磷酸化后，Akt就被完全激活。然而308位苏氨酸的磷酸化和473位丝氨酸的磷酸化各自有什么不同作用以及对心脏功能的影响还不清楚。在这里我们发现敲掉Pten能够逆转Pdk缺失导致的心衰并提高了了Akt的活性。另外我们发现在Pten/Pdk1敲除的细胞或者小鼠中增加mTORC2的活性能促进Akt蛋白473位丝氨酸的磷酸化。与此一致的是通过敲除Rictor破坏mTORC2能减弱Pten缺失对Pdk1敲除小鼠的心脏保护功能。最后我们发现通过化学抑制PTEN或者S6K的活性来增强Akt的活性能够延长Pdk1缺失小鼠的存活时间。我们的结果证明了Akt蛋白473位丝氨酸的磷酸化能增强Akt的活性并对心脏功能有保护作用。我们的发现提示新的有效的提高Akt活性的方法可以用来治疗心衰。　　前人通过对活化的Akt心脏特异性转基因小鼠，Pdk1基因敲除小鼠和Pten基因敲除小鼠的分析发现Akt可以调控心肌细胞的生长和凋亡。不过这些分析都集中在对Akt的活性改变与转基因Akt小鼠上，Akt基因敲除对这一过程的影响还没有模型来研究。因此我们在心肌细胞中特异敲除了Akt1再加上Akt2和Akt3的敲除小鼠来研究Akt量的下降对这一过程的影响，我们发现下调Akt会引起心肌细胞体积减小，凋亡增多，而且这个结果跟Akt的量有相关性。因为Akt被发现对心肌收缩和线粒体的完整性也有作用，我们也将在Akt基因敲除的小鼠中验证这一作用。　　Hand1，又名Hxt1，Thing1或者eHand，是heart and neura1 crest derivativesexpressed1的缩写。它是属于碱性螺旋-环-螺旋家族的转录因子。Twist1与Hand1类似，也是这个家族的成员。已知，它们参与心脏发育和病理性心脏重塑过程。它们的碱性螺旋1区可以被磷酸化，该区域的磷酸化可以调节它们的活性并参与很多发育过程，比如肢体发生和滋养层巨细胞的分化。但是，Hand1和Twist1的磷酸化在出生后的心脏中起什么作用尚不清楚。已知Akt信号通路的异常激活会引发心脏病理性重塑和心衰。Hand1和Twist1的碱性螺旋区含有Akt激酶的底物保守序列，它们有可能是Akt的底物。为了验证这一猜测，我们做了一系列体外生化实验，发现Hand1和Twist1能够被Akt磷酸化，而且Akt对Hand1的磷酸化可以影响它与底物的结合能力，从而影响它对其底物的转录激活作用。在体内实验方面，我们制作了Hand1和Twist1的出生后心脏特异性转基因突变小鼠来分别模拟磷酸化形式和不能被磷酸化形式。我们发现过度磷酸化和非磷酸化的转基因小鼠都有心脏功能缺陷，而且会引起心衰和突然死亡。基因芯片分析发现在转基因小鼠中调控细胞代谢的基因下调，调控细胞生长的基因上调。这项研究表明Akt可以磷酸化Twist家族的蛋白Twist1和Hand1，并且参与心脏重塑过程。