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目的：探讨优化核酸疫苗改善PD模型小鼠纹状体DA能神经末梢脱失及其可能的机制。方法：提取足量高纯度空质粒（pVAX1）和优化核酸疫苗（pVAX1-IL-4/SYN-B）。将45只正常C57BL/6小鼠（雄性，22-25克）随机分为4组：正常对照组（PBS+PBS，10只）、PBS PD模型组（MPTP+PBS,10只）、空质粒PD模型组(MPTP+pVAX1，10只)和优化核酸疫苗PD模型组（MPTP+pVAX1-IL-4/SYN-B，15只）。后三组小鼠腹腔注射丙磺舒30min后，再向其腹腔注射MPTP建立慢性MPTP PD小鼠模型。而正常对照组小鼠腹腔注射等体积PBS。成功建立PD动物模型后，分别向正常对照组和3组PD组小鼠每侧后肢胫前肌分别注射PBS、PBS、pVAX1、pVAX1-IL-4/SYN-B50μL共100μL，共进行3次免疫。免疫结束后，5只优化核酸疫苗PD模型组小鼠再立体定位于侧脑室注射3μL磷酸氯喹，以同样的方式向剩余各组小鼠注射等体积PBS。对比各组小鼠的行为学变化。通过western blot，免疫组化和免疫荧光检测各组小鼠纹状体区酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）、突触素（synaptophysin，SYP）、α-突触核蛋白（alpha-synuclein，α-syn）、微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein1lightchain3，LC3）、溶酶体相关膜蛋白1（lysosomal-associated membraneprotein1，Lamp1）组织蛋白酶D（cathepsin D，CD）的表达水平。结果：1.行为学观察在建立慢性MPTP PD小鼠模型的过程中，PD模型组小鼠均先后出现类PD症状：肢体抖动、尾巴上翘，活动缓慢、减少，双后肢站立时后仰等姿势不稳。免疫之后，与正常对照组相比较，PD模型组小鼠运动障碍显著（P＜0.05）。与PBS PD模型组或空质粒PD模型组比较，优化核酸疫苗PD模型组小鼠运动障碍显著改善（P＜0.05）。2.免疫组化改变免疫组化结果显示：PD模型组小鼠纹状体区TH和SYP表达量较正常对照组明显减少（P＜0.05），优化核酸疫苗PD模型组小鼠纹状体区TH和SYP表达量减少较PBS PD模型组或空质粒PD模型组明显减轻（P＜0.05）。3. Western blot对比Western blot结果显示：PD模型组小鼠纹状体区TH和SYP表达量较正常对照组明显减少（P＜0.05），优化核酸疫苗PD模型组小鼠纹状体区TH和SYP表达量减少较PBS PD模型组或空质粒PD模型组明显减轻（P＜0.05）。与正常对照组相比较，PD模型组小鼠纹状体区α-syn二聚体明显增多（P＜0.05），CD明显减少（P＜0.05），Lamp1明显减少（P＜0.05）。与PBS PD模型组或空质粒PD模型组相比较，优化核酸疫苗PD模型组小鼠纹状体区α-syn二聚体明显减少（P＜0.05），CD明显增多（P＜0.05），Lamp1明显增多（P＜0.05）。结论：本研究结果表明：慢性MPTP暴露可以损害C57BL/6小鼠运动功能和纹状体DA能神经末梢，分子病理机制可能是溶酶体消耗引起α-syn二聚体增加或二者互为因果。而优化核酸疫苗免疫治疗可以改善慢性MTPT PD模型小鼠运动障碍和纹状体DA能神经末梢脱失，免疫治疗的神经保护机制可能是通过修复溶酶体，促进α-syn二聚体通过自噬-溶酶体途径降解。