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组蛋白H3K4的甲基化修饰在调控基因表达的过程中发挥着至关重要的作用,H3K4的甲基化修饰主要是在甲基转移酶MLL/SET1家族蛋白催化作用下完成,在哺乳动物中,MLL/SET1家族蛋白包含六种蛋白复合体:MLL1/MLL、MLL2、MLL3、MLL4、SET1A、SET1B,这六种蛋白复合体具有4种相同的核心亚基:WDR5、RBBP5、ASH2L 和 DPY30,并称为 WRAD。其中的 ASH2L主要作用是促进H3K4的三甲基化修饰。我们之前的研究发现,在小鼠中,由于可变启动子的选择,Ash2l会产生两种不同亚型的mRNA,并进一步翻译成两种长度不同的蛋白亚基:ASH2L-1,ASH2L-2,但有关这两种亚型在小鼠胚胎发育中的具体作用还不清楚。本文主要阐述了Ash2l-1在小鼠早期胚胎造血和血管发育中的作用,有关Ash2l-2的作用还在进一步的研究中。当Ash2l-1缺失时,小鼠胚胎在E9.5-E10.5时发生致死,并发现E9.5时的卵黄囊上的血管和造血发生缺陷。E8.5卵黄囊的转录组测序结果显示,红细胞和血管发生相关基因的表达水平显著下调。在体外细胞实验中,发现Ash2l-1的缺失不影响小鼠胚胎干细胞的增殖和多能性,但是影响了胚胎干细胞向拟胚体的诱导,在Ash2l-1-/-的拟胚体中,出现搏动心肌的比例减少,红细胞和血管形成相关基因的表达明显下降。Ash2l-1-/-胚胎干细胞形成的畸胎瘤形态显著减小,重量降低,中胚层来源的红细胞数量也出现了明显的下降。在Ash2l-1缺失的胚胎卵黄囊组织和体外诱导拟胚体中发现H3K4me3水平出现了明显的下调,结合卵黄囊上H3K4me3的CUT&RUN结果,说明Ash2l-1可能是通过关键基因启动子区的H3K4me3修饰水平调控红细胞发育和成熟、血管发生和形成相关基因的表达。综合体内和体外实验结果,说明Ash2l-1的缺失下调了卵黄囊上基因的H3K4me3修饰水平并影响了小鼠胚胎的造血和血管发生。