【摘 要】
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马兜铃酸Ⅰ（Aristolochic acid,AA-Ⅰ）是马兜铃属与细辛属草药中的一类活性成分且具有解热镇痛、抗炎、祛痰等多种生物功能。然而,长期低剂量或短期高剂量接触含AA-I药物可导致肾脏损伤,对动物健康和动物源性食品存在潜在威胁。姜黄素（Curcumin,CUR）具有抗肿瘤、抗凋亡、抗氧化以及降血脂等生物功效。为了研究姜黄素对马兜铃酸Ⅰ暴露大鼠肾损伤的干预作用及作用机制,实验随机将36只平
【基金项目】
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国家自然科学项目基金委（项目编号:32072909）；
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马兜铃酸Ⅰ（Aristolochic acid,AA-Ⅰ）是马兜铃属与细辛属草药中的一类活性成分且具有解热镇痛、抗炎、祛痰等多种生物功能。然而,长期低剂量或短期高剂量接触含AA-I药物可导致肾脏损伤,对动物健康和动物源性食品存在潜在威胁。姜黄素（Curcumin,CUR）具有抗肿瘤、抗凋亡、抗氧化以及降血脂等生物功效。为了研究姜黄素对马兜铃酸Ⅰ暴露大鼠肾损伤的干预作用及作用机制,实验随机将36只平均体重为200±10g的雄性SD大鼠分为4组:分别是对照组（Control）、马兜铃酸Ⅰ组（AA）、姜黄素组（CUR）和姜黄素干预组（AA+CUR）。Control组大鼠灌胃给予聚乙二醇400（PEG400）与生理盐水混合液;AA组先灌胃PEG400与生理盐水混合液,2h后灌胃给予10mg/kg的AA-Ⅰ;CUR组先灌胃给予200mg/kg的CUR,2h后灌胃给予PEG400与生理盐水混合液;AA+CUR组先灌胃给予200mg/kg的CUR,2h后灌胃给予10mg/kg的AA-Ⅰ。连续给药四周。采集各组大鼠血液和肾组织,通过BUN、Cr试剂盒检测肾功能损伤情况,H.E.染色观察肾组织结构病理变化情况;采用MDA、GSH、GST和SOD试剂盒检测肾氧化应激状态;采用ATP含量试剂盒检测肾线粒体损伤程度;采用TUNEL染色试剂盒检测肾小管上皮细胞凋亡程度;采用免疫组织化学染色检测大鼠肾SIRT1和Nrf2蛋白表达情况;采用q RT-PCR和Western blot检测大鼠肾SIRT1、Nrf2、HO-1、NQO1、Keap1、Caspase-3、Caspase-9、Bax和Bcl-2等基因的m RNA和蛋白表达情况。旨在评估CUR对AA-Ⅰ暴露大鼠肾损伤的干预作用及作用机制。结果:（1）AA-Ⅰ处理能够引起肾损伤,AA-Ⅰ处理能够提高BUN和Cr含量且导致肾小管上皮细胞出现肿胀,空泡变性,少量肾小管上皮细胞脱落、细胞核缺失、细胞固缩、肾间质出现炎性细胞浸润和管腔狭窄等病理变化,CUR干预处理能够改善AA-Ⅰ导致的肾结构和功能的损伤;（2）AA-Ⅰ处理使大鼠肾MDA含量提高,SOD、GST、GSH活性降低,CUR干预处理能够缓解氧化应激损伤;（3）AA-Ⅰ处理能够下调大鼠肾中SIRT1、Nrf2、Keap1、NQO1及HO-1的m RNA和蛋白表达,CUR干预处理能够上调上述指标m RNA和蛋白的表达;（4）AA-Ⅰ处理能够诱导大鼠肾线粒体受损,导致产生的ATP含量降低,CUR能够提高损伤肾组织的ATP含量,降低由线粒体凋亡途径导致的细胞凋亡率;（5）AA-Ⅰ处理能够提高大鼠肾凋亡细胞阳性率,能够降低Bcl-2蛋白与m RNA的表达,还能够升高Bax、Caspase-9和Caspase-3蛋白与m RNA的表达来加剧细胞凋亡,CUR干预处理能够通过抑制Bax、Caspase-9和Caspase-3的活化,提高Bcl-2活化来缓解AA-Ⅰ诱导的细胞凋亡。结论:CUR能够通过激活SIRT1/Nrf2/HO-1信号传导通路来有效缓解AA-Ⅰ引起的肾氧化应激和细胞凋亡,从而减轻AA-Ⅰ所导致的肾损伤。
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