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目的研究氧化应激在胰岛素抵抗大鼠(Insulin resistance; IR)肾脏损害中的作用,并探讨在IR状态下替米沙坦对肾脏的保护作用,为临床防治慢性肾脏病提供有效途径。方法高脂饮食建立IR大鼠模型,正常血糖-高胰岛素钳夹技术进行评估。将30只Wistar大鼠随机分为对照组(C组)、IR组(IR组)及替米沙坦干预组(T组)。替米沙坦干预6周,应用全自动生化分析仪检测大鼠血脂的变化；应用铜比色法检测血浆游离脂肪酸(FFA)水平；应用放射免疫法检测血浆胰岛素水平；应用免疫比浊法检测尿微量白蛋白(MAU)；应用电镜观察肾脏组织超微结构变化；应用硫代巴比妥酸法检测肾皮质丙二醛(MDA)的含量,应用黄嘌呤氧化酶法检测肾皮质超氧化物歧化酶(SOD)的活性；应用免疫组化法检测肾小球eNOS蛋白的表达情况；应用RT-PCR检测肾皮质NAD(P)H氧化酶亚单位p47phox和p22phox mRNA的表达。结果(1)与C组比较,IR组葡萄糖输注率(GIR60-120)显著降低(7.03±0.99 vs0.37±0.38,P值<0.001),胰岛素敏感指数(ISI)同样降低(-3.92±0.14 vs-4.89±0.41,P<值0.001),同时IR组FFA(0.28±0.24 vs 0.56±0.30, P<值0.01)、甘油三脂(TG)(0.13±0.44 vs 0.52±0.81,P值<0.001)、总胆固醇(TC) (0.66±0.71 vs 1.53±0.27, P值<0.001)显著升高,说明IR大鼠模型制造成功。替米沙坦干预后,改善IR状态：使GIR60-120升高(0.37±0.38 vs 0.49±0.31,P值<0.05),ISI升高(-4.89±0.41 vs-4.24±0.27,P值<0.01)；降低IR组血脂水平：TG (0.52±0.81 vs 0.40±0.22, P值<0.05),TC (1.53±0.27vs 1.11±0.92,P值<0.05)。(2)与C组比较,IR组MAU显著升高(0.39±0.17 vs 1.79±0.67,P值<0.05),同时电镜观察到IR组肾小球基底膜增厚(0.18±0.03 vs 0.35±0.09μm,P<0.001)部分足突融合,缺失等改变。替米沙坦干预后,减少MAU生成(1.79±0.67 vs0.62±0.24,P值<0.05),改善肾脏结构,使肾小球基底膜厚度明显变薄(0.35±0.09vs 0.23+0.09)μm,P值<0.01),足突融合或缺失减少,从而保护肾脏。(3)与C组比较,IR组肾皮质MDA含量显著升高(1.71±0.09 vs 3.60±0.11,P值<0.01),SOD活性显著下降(294±15.8vs170±12.4,P值<0.05),肾小球eNOS蛋白的表达下降(3.96±0.31 vs 2.32±0.24,P值<0.01),肾皮质NAD(P)H氧化酶p47phox和p22phox mRNA水平升高(0.65±0.056vs1.33±0.057,P值<0.01；0.86±0.067vs1.47±0.071,P值<0.01)。替米沙坦干预后,减轻了氧化应激对肾脏的损害：MDA含量下降(3.60±0.11vs 2.90±0.17,P值<0.05),SOD活性升高(170±12.4vs233±10.84,P值<0.05),肾小球eNOS蛋白表达升高(2.32±0.24vs3.02±0.43,P值<0.01),肾皮质NAD(P)H氧化酶p47phox和p22phox mRNA水平降低(1.33±0.057vs0.98±0.065,P值<0.01；1.47±0.071vs1.11±0.108,P值<0.05)。结论(1)IR时已经存在肾脏损害,表现为①尿微量白蛋白排出增多；②肾小球基底膜增厚,部分足突融合,缺失等改变。(2) NADPH氧化酶介导的氧化应激参与了IR状态下肾脏的损害。(3)替米沙坦可以改善氧化应激状态,减轻IR状态下的肾脏损害,具有肾脏保护作用。