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低分子肝素改善Ⅲ期结直肠癌患者预后并增强肠癌细胞对5氟尿嘧啶的敏感性中图分类号：R65摘要：目的：研究低分子肝素(Low Molecular Weight Heparin, LMWH)对结直肠癌患者预后的影响,并寻找其抗癌作用相关机制。方法：回顾性分析725例结直肠癌患者,其中145例接受了术后LMWH治疗,余580例未接受LMWH治疗患者作为对照。研究终点为3年无疾病生存率(DFS)及总体生存率(OS)。进一步采用免疫组织化学染色方法,分析患者肿瘤组织中相关蛋白分子,如P选择素(CD62P)、CXC家族趋化因子受体4(CXCR4)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达,观察其与LMWH作用的相关性。通过细胞增殖试验,将不同浓度LMWH口5氟尿嘧啶(5-FU)作用于人肠癌细胞株SW620,运用细胞增殖与活性检测试剂盒(CCK-8)法,检测LMWH单独及与5-FU联合应用48小时后对SW620细胞株生长的影响。建立人肠癌细胞株SW620裸鼠皮下成瘤模型,分别给予LMWH和5-FU,观察各组皮下肿瘤体积变化。结果：LMWH组与对照组患者3年DFS及OS无显著差异。进一步根据肿瘤TNM分期对患者进行分层分析显示,术后给予LMWH能显著提高Ⅲ期患者的3年DFS(LMWH组与对照组的相对危险度为0.527,95%可信区间为0.279到0.994),以及3年OS(LMWH组与对照组的相对危险度为0.440,95%可信区间0.200到0.968)。而对于Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期患者,LMWH组与对照组患者的3年DFS及OS无显著差异。进一步对Ⅲ期患者肿瘤组织免疫组化分析示,CXCR4及CD62P在肠癌组织中呈特异性及差异性表达,LMWH改善Ⅲ期结直肠癌患者预后的作用与肿瘤组织中CXCR4及CD62P表达水平相关。另一方面,CCK-8法结果显示,LMWH不能抑制SW620细胞的增殖,但能增强5-FU抑制SW620细胞增殖的作用,5-FU的半数抑制浓度(IC50)随着联合使用的LMWH浓度上调而下降。动物实验结果示,LMWH不能抑制裸鼠皮下肿瘤的生长,但能提高5-FU对皮下瘤生长的抑制作用。结论：术后给予LMWH能改善Ⅲ期结直肠癌患者的预后,该作用与肿瘤组织CXCR4及CD62P的表达水平相关；LMWH能增强肠癌细胞对5-FU的敏感性。