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结核病(TB)[尤其是耐多药TB (MDR-TB)]发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升,成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题,故尽快寻找和开发能有效控制与治疗TB(特别是MDR-TB)的新型药物迫在眉睫。经过40余年令人沮丧的蛰伏期之后,抗TB新药的研发终于在近年取得重大突破,两个具有全新结构骨架和作用机制的抗TB新药贝达喹啉和Delamanid先后被美国FDA和欧洲药监局批准用于临床治疗MDR-TB.受此鼓舞,近年来全球许多大制药公司及研究团队加大了对抗TB新药的研发力度,多个候选药物处于临床或临床前研究阶段。N-(2-苯氧基乙基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-酰胺是本课题组发现的一类具有自主知识产权的抗TB化合物。其中的2个优秀代表物IMB-1302／3对结核分枝杆菌(MTB)标准株(H37Rv ATCC 27294)和MDR-MTB高度有效,其口服毒性很低(LD50>2000mg/kg)且吸收迅速,但二者的体内消除半衰期很短,成药性较差。为此,本论文以IMBˉ1302／3为先导化合物,对其3个结构片段(连接子,L环,R环)依次进行修饰。在初步评价体外抗标准株活性和体外代谢稳定性的基础上,总结其构-效关系(SAR)和构-代关系(SPR),并优选出5-10化合物进行深入研究(急性毒性、体内药代、体内活性以及可能的结构修饰等)。本论文研究工作分为以下四个部分：一、设计合成了含有8个不同连接子的改造物(37个)。在初步评价体外抗结核活性的基础上,总结了其SAR,并确定了胺乙胺基和胺乙氧基为最佳连接子。发现2个目标物(21e,21f)对标准株的活性(MICs:0.015 μg/ml)与IMB-1302／3活性相当,而优于对照药利福平和异烟肼。二、设计合成了含有最佳连接子的L环改造物(37个)。发现6个目标物(24j, 24p,24t,25t,26n,261)对标准株的活性(MIC:0.023-0.029μg/ml优于先导物及对照药,并总结了其SAR。进一步发现其中4个目标物(24j,241,24p,24t)的体外代谢稳定性(在人源肝微粒体中的半衰期/t1/2:15.8-54.2 min)优于先导物(ti/2:6.5 min)。由此确定了4个最佳的L环结构片段。在本部分研究过程中,我们设计并成功研制出一种可快速、高效合成含有各种取代基的咪唑[1,2-a]吡啶-3-羧酸酯的方法,为咪唑[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物的结构改造和进一步开发奠定了坚实基础。此部分成果发表于Heterocycles(2015,11,91. 2087-2096).三、设计合成了含有最佳连接子和L环片段的R环改造物(37个),并评价了部分目标物的体外活性和代谢稳定性。发现38a对标准株的活性(MIC:0.030 μg/ml)是先导物的近3倍,36c在人源肝微粒体中的半衰期(ti/2:168.6 min)显著长于先导物。其余R环改造物的体外抗标准株活性和代谢稳定性结果值得期待。四、设计合成了一系列咪唑[1,2-a]吡啶-3-酰胺一肉桂酰胺杂合体(38个),并初步评价了其体外抗结核活性。发现2个全新结构的目标物(43e,43k)对标准株具有中等活性(MIC:4μg/mL)。此部分研究内容发表于Molecules(2016,21,49).通过以上工作,本论文共合成化合物280个,其中未见报道的新化合物210个(包含149个目标化合物),目标物的结构均经1HNMR, MS及13CNMR确证,部分还经HRMS确证。