论文部分内容阅读
一、目的
研究齐墩果酸在SD大鼠体内的经时血药浓度变化过程、吸收机制、组织分布特征及血浆蛋白结合率，为其在人体内的研究及剂型改造提供参考。
二、方法
1．齐墩果酸大鼠肠吸收机制研究
采用大鼠在体肠灌流的方法，研究齐墩果酸(OA)的吸收动力学及吸收部位。HPLC-UV测定灌流液中OA的浓度。
2．齐墩果酸在大鼠体内的药物动力学
SD大鼠灌胃给予不同剂量OA原料药混悬剂后，于不同时间点断尾取血，HPLC-MS法测定血中药物浓度并将所得浓度数据进行模型拟和，求算OA在大鼠体内的药物动力学参数。
3．齐墩果酸在大鼠体内的组织分布
SD大鼠按100 mg·kg<'-1>剂量灌胃给予OA混悬剂，分别于给药后0.5、1.5、3.0、5.0小时断颈处死，取心、肝、脾、肺、肾、脑六个脏器，按照1：4的比例用生理盐水制备组织匀浆。采用HPLC-MS法测定组织匀浆中的药物浓度。
4．齐墩果酸与大鼠血浆蛋白的结合率
采用平衡透析法测定大鼠血浆蛋白结合率。
三、结果
1．高、中、低三个浓度灌流液在SD大鼠肠内灌流3小时，其透过系 数分别为0.145±0.014 h<'-1>、0.165±0.036 h<'-1>、0.141±0.026 h<'-1>。全 段小肠对高、中、低浓度OA灌流液的透过系数间无显著性差异， 同一剂量下小肠上、下段的透过系数也无显著性差异。
2.灌胃给予大鼠50、100、200 mg·kg<'-1>剂量混悬剂后，其药物动力学 参数分别为：C<,max>为0.683±0.092μg·mL<'-1>、1.510±0.558 gg·mL<'-1>、 3.563±0.611μg·mL<'-1>；AUC<,0-6>为0.914±0.267 gg·mＬ<'-1>·h<'-1>、2.046± 0.552μg·mL<'-1>、4.611±1.249μg·mL<'-1>；T<,max>为0.46±0.18 h、0.47±0.17 h、0.44±0.22h；T<,1/2>为1.01±0.29 h、1．10±0.20 h、1.03 ±0.26 h；MRT为1.62±0.30 h、1.75±0.19 h、1.73±0.11 h。
3.灌胃给药后0.5小时左右各组织达峰浓度，其浓度由高至低分别为 N-298.1-1-68．7 ng·g<'-1>、脾：224．1±32．5 ng·g<'-1>、肾：138．1±42.4 ng·g<'-1>、 心：114.5+27.1 ng·g<'-1>、肝：103.7±15.5 ng·g<'-1>、脑：47.2±11.1 ng·g<'-1>， 血浆中药物浓度为1153.2±172.3 ng·mL<'-1>。<'-1>4.0A透析达平衡约需24小时，高、中、低三个浓度的血浆蛋白结合 率分别为87.1±1.6％、86.9±1.5％、86.6±1.7％。<'-1>
四、结论
1.OA在大鼠肠道没有特定吸收部位。在20.0～70.2 mg·L<'-1>浓度范围内， 符合被动扩散一级吸收动力学。
2.SD大鼠灌胃给予不同剂量0A后，其药物动力学过程符合一室模型。<'-1> 高、中、低三个剂量组中齐墩果酸的AUC<,0→6>、C<,max>与剂量呈线性相关，T<,l／2>与剂量不相关。齐墩果酸的药动学参数在性别间无显著 性差异。
3．灌胃给药后各组织峰浓度出现的时间与血中药物达峰时间基本相 同，均在0.5h左右达峰。OA在组织脏器的浓度分布特点是：C肺>C 脾>C肾>C心>C肝>C脑。所测的六个组织中，肺中的药物分布最多，脑中浓度最低。血浆中的药物浓度明显高于组织中药物的浓度。
4．OA有较高血浆蛋白结合率。