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背景:近年来,肺部恶性肿瘤逐渐成为世界上发病率和死亡率最高的恶性疾病,其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者的数量在肺癌总人数中的比例也在逐年上升。EGFR-TKI类药物在既往研究试验中的疗效明显优于既往一线治疗中的含铂二联化疗,已经成为治疗EGFR突变的转移性非小细胞肺癌的一线标准方案,但仍有通过联合治疗提高疗效的空间。既往研究表明贝伐珠单抗联合第一代EGFR-TKI(A+T)在一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者中得到的PFS明显优于EGFR-TKI单药治疗。但是,此类联合治疗尚未在真实世界中进行评估,不能确定其PFS的影响因素,且对于联合治疗的获得耐药突变的研究甚少。本文是通过回顾性分析的方法来评估贝伐珠单抗联合EGFR-TKI对比EGFR-TKI单药在治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及获得性耐药突变的真实世界研究,旨在为后续A+T联合治疗在临床上的进一步应用提供一定的理论依据。目的:采用第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI,T)联合贝伐珠单抗(靶向抗血管生成药物,商品名Avastin,A)与单用第一代EGFR-TKI的方案,并将其一线用于治疗晚期EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者,研究其在真实人群中的临床疗效,并探索其获得性耐药突变。方法:回顾性收集在2015年1月至2018年8月期间于湖南省肿瘤医院的肺胃肠肿瘤内科就诊并进行168个基因组的二代测序(NGS)后确定具有EGFR致敏突变(包括19exon del和21exon L858R)的256例进展期NSCLC患者,通过PS Match(cut-off值为0.01)筛选后,共180例患者入组,包括A+T治疗组60例,再通过倾向得分匹配后(比率为1:2),确定EGFR-TKI单药治疗组120例。总结分析两组患者的不良反应、治疗效果及获得性耐药突变,本研究的主要观察终点为中位无疾病进展生存期(PFS)和潜在的获得性耐药突变,次要观察终点为中位总生存期(OS)。结果:入组的两组患者在基线时临床特征无显著差异。与单纯的EGFR-TKI治疗组相比,A+T治疗组的总体缓解率(ORR)更高(95%vs 74.2%,p=0.001),中位无进展生存期(mPFS)更长(16.5m vs 12.0m,HR=0.7,p=0.001)。直至2019年1月,分别对A+T治疗组的31例和TKI单独治疗组的103例疾病进展的患者进行了组织再活检和168个基因组的NGS分析。研究发现在单独TKI治疗组中,EGFR T790M突变是经治疗并发生疾病进展后的主要获得性耐药突变,能在51.5%(53/103)的疾病进展的患者中检测到,然后分别是EGFR扩增(15.5%,16/103)和MET扩增(6.8%,7/103)等。相反,在A+T治疗组中的T790M突变发生率明显较低(35.5%,11/31,p=0.0003)。结论:1、一线A+T联合治疗可明显提高EGFR敏感突变的NSCLC患者的PFS和ORR;2、A+T联合治疗组未出现严重不良反应,其安全性不劣于单独TKI治疗;3、获得性耐药患者中,A+T联合治疗组的EGFR T790M突变低于单独TKI治疗组;