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癌症是目前危害人类健康和致使我国城乡居民死亡的主要疾病之一。根据美国癌症协会统计，超过90％以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药。然而截止到目前，癌症的耐药机制仍未被完全揭示。其中卵巢癌是癌症治疗的典型例子，约有90%卵巢癌扩散晚期患者死于对化疗药物的耐药。因此，研究卵巢癌的耐药机制对于卵巢癌治疗、阐释癌症耐药机制具有极其重要的作用和意义。 在本课题研究中，我们以A2780细胞及其耐紫杉醇A2780/PTX细胞作为研究对象，对卵巢癌细胞的分子耐药机制进行了探讨。主要研究结果如下： （1）紫杉醇处理A2780细胞可明显增加Trx1和FOXO1的活性及蛋白表达水平，而紫杉醇处理A2780/PTX细胞其Trx1和FOXO1的活性及蛋白表达水平变化不明显。当A2780/PTX细胞中的Trx1和FOXO1受到干扰沉默时，其对紫杉醇耐受性明显下降，提示Trx1和FOXO1参与卵巢癌细胞的耐药。 （2）在受到紫杉醇刺激时，A2780细胞产生活性氧自由基（Reactive oxygen species,ROS）的量呈剂量-依赖性增加，而A2780/PTX细胞在受到相同剂量紫杉醇处理后ROS水平变化不大。紫杉醇诱导A2780细胞产生的ROS激活Trx1和FOXO1，促使它们由胞质向胞核区域聚集。 （3）Trx1上调FOXO1转录因子的转录活性，通过促使FOXO1与下游抗氧化防御基因启动子区域结合的方式增加了过氧化氢酶（Catalase）、超氧化物歧化酶（MnSOD）、GADD45等相关基因的表达，赋予卵巢癌细胞耐药性。另外，我们还发现Trx1对FOXO1转录活性的上调取决于Trx1的核易位。作为Trx1在ROS刺激下进入细胞核的关键位点，当Trx1蛋白69位氨基酸由Cys突变为Ser时Trx1 C69S突变体将失去进入细胞核、调控FOXO1转录活性及FOXO1抗氧化靶基因表达的能力。 （4）进一步探讨Trx1/FOXO1信号通路参与卵巢癌细胞耐药性的作用时，我们发现过量表达Trx1使A2780细胞在一定程度上获得耐药性。但当FOXO1转录因子被干扰沉默时，Trx1诱导的细胞耐药性将消失。Trx1可增强FOXO1诱导的A2780细胞耐药性，而Trx1 C69S突变体则几乎完全丧失了对FOXO1所介导耐药性的调控能力。 本研究显示Trx1和FOXO1之间的功能相互作用对卵巢癌的耐药性进行了调控。Trx1通过转运进入细胞核的方式上调FOXO1的转录活性及其介导的耐药性。据此我们提出了一个全新的、作用于卵巢癌耐药的Trx1/FOXO1信号通路，从而为阐释卵巢癌细胞耐药性的形成机制、改善临床化疗效果以及开发新型抗癌药物提供了有益的理论支持和帮助。