结核病（Tuberculosis,TB）是一种由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）引起的与免疫应答密切相关的慢性感染性疾病,是危害全球人类健康的公共卫生问题之一。根据世界卫生组织（WHO）发布的《2020年全球结核病报告》,2019年全球新增结核病患者996万例,因结核病死亡人数约140万例,全球结核潜伏感染人群接近20亿。结核分枝杆菌主要通过呼吸道侵入肺组织引起宿主的固有免疫应答及迟发型超敏反应。结核性肉芽肿是结核病的最典型病理特征,是在肺实质感染部位以巨噬细胞、T细胞浸润为主,其他炎性细胞共同包裹结核分枝杆菌而组成的组织病理损伤结构。肉芽肿内外免疫细胞的迁移以及组织结构的变化受各类细胞因子、趋化因子以及游离的宿主分子等免疫调节因子的调控,这些免疫调节因子在结核病的免疫病理或者免疫保护中发挥着重要作用。根据目前已有的研究表明,结核病组织病理损伤结构周围血管样结构的生成对结核病的发生发展发挥着重要作用,但具体作用机制并不清楚。血管生成素2（Angiopoietin2,Ang-2）是一种与免疫炎症有关的细胞分泌型生长因子,Ang-2能够以自分泌方式作用于内皮细胞,增强内皮细胞的渗透性,也能通过激活Tie-2诱导周细胞的脱落与迁移,进一步增强血管通透性、血管渗漏和免疫细胞的迁移,具有促炎作用。同时Ang-2可以以旁分泌的方式作用于免疫细胞,上调抑炎性因子IL-10的表达,因此,Ang-2在机体免疫反应中具有促炎和抑炎的双重作用。在本研究中,我们发现Ang-2在结核病患者外周血中显著性高表达,同时利用免疫荧光技术,直观的发现肺结核患者的肺部病理损伤组织中相关免疫细胞存在Ang-2的表达,表明Ang-2可能与结核病息息相关。为了进一步研究Ang-2的免疫功能,我们成功构建了 Ang-2基因敲除小鼠。利用流式分析发现Ang-2缺失的小鼠脾组织中CD8+T、CD4+T细胞表达频率较正常野生小鼠降低。进一步对Ang-2缺失的小鼠正常肺组织进行单细胞测序分析,发现相比野生型小鼠,Ang-2的缺失导致小鼠肺部T细胞频率减少,尤其是Igκc-/-T细胞亚群。随之,对Ang-2全基因敲除小鼠和野生型小鼠的这群T细胞进行相关差异性基因的表达分析,我们发现Ang-2的缺失导致小鼠肺部T细胞亚群存在Bhlhe40的高表达,其能够增强细胞中IFN-γ的产生及提高CD8+T细胞的适应性。纯化的Ang-2缺失小鼠CD8+T、CD4+T细胞经anti-CD3CD28抗体刺激后,表现出IFN-γ等细胞因子的分泌增加。最后,本研究利用结核分枝杆菌雾化方式建立了小鼠攻毒模型,结果显示:Ang-2全基因敲除小鼠死亡率增加,且Ang-2肺部条件性敲除小鼠在H37Rv感染4周后,肺组织的细菌载量较正常小鼠明显上升,表现出更严重的病理损伤。综上所述,本研究结果显示Ang-2参与结核病的发病,且在T细胞的分化、细胞因子的分泌等方面具有潜在的免疫学功能。在结核分枝杆菌感染早期,Ang-2可能参与抑制结核病免疫病理损伤,为阐明抗结核病免疫机制提供新的思路。