纯合子型家族性高胆固醇血症是人类常染色体单基因缺陷导致的显性遗传病,发病率虽然较低,但一旦发病,较为严重。患者体内低密度脂蛋白胆固醇值可以达到13 mmol/l,早期就可表现为严重的皮肤黄色瘤、肌腱瘤等。微粒体三酰甘油转移蛋白可以协助三酰甘油、磷脂等中性脂质与载脂蛋白B的结合,分泌乳糜微粒和极低密度脂蛋白,经过代谢转化为低密度脂蛋白胆固醇。因此抑制三酰甘油转移蛋白的活性可以显著降低低密度脂蛋白胆固醇的生成。与传统的治疗方式相比,三酰甘油转移蛋白受体抑制剂具有非常明显的优势。Aegerion公司研制开发的新药甲磺酸洛美他派胶囊剂(Lomitapide Mesylate,商品名为Juxtapid)于2012年12月21日被美国FDA批准上市,随后相继在欧洲、加拿大和墨西哥批准上市。甲磺酸洛美他派在中国的专利也即将到期,对甲磺酸洛美他派的研究开发具有较好的市场前景。在查阅文献的基础上,综合文献报道的两条路线的优缺点,对甲磺酸洛美他派的合成路线进行了创新,设计出了一条较为合理的合成路线。即以9-芴甲酸为原料,经过亲核取代反应、N-酰基化反应制得N-(2,2,2-三氟乙基)-9-(4-溴丁基)-9H-芴基-9-甲酰胺;4’-(三氟甲基)-[1,1’联苯]-2-羧酸与N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶经N-酰基化反应,去保护得到N-(哌啶-4-基)-4’-(三氟甲基)-[1,1’–联苯]-2-甲酰胺盐酸盐;最后,N-(2,2,2-三氟乙基)-9-(4-溴丁基)-9H-芴基-9-甲酰胺与N-(哌啶-4-基)-4’-(三氟甲基)-[1,1’–联苯]-2-甲酰胺盐酸盐经亲核取代反应制得洛美他派,再与甲磺酸反应制得甲磺酸洛美他派,总收率为36.4%(以9-芴甲酸计)。本合成方法以薄层层析(TLC)监测反应进程,终产物甲磺酸洛美他派的结构由红外光谱、核磁和高分辨质谱确证。与文献相比,本条路线反应条件温和,安全环保,操作简单,成本低廉,更适合工业化生产。