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目的: 胆道闭锁(BA)是肝内外胆管闭锁或发育异常，引起胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化的一种疾病，其预后差、病死率高。胆道闭锁的发病原因尚不明确，目前相关研究表明某些遗传易感基因的改变与后续胆道的炎症和肝脏纤维化密切相关。STAT3属于信号转导与转录激活子蛋白家族的重要成员之一，可以通过抑制肝星状细胞起到抑制肝脏纤维化的作用，但STAT3在胆道闭锁肝星状细胞中的表达及其作用机制，尚未见报道。我们前期通过GWAS研究表明，BA患者中有数十个基因表型与正常人群相比存在不同程度的差异。本研究将验证BA患者全基因组关联研究中存在显著性差异的基因位点并做功能预测，探讨STAT3在BA肝星状细胞中的作用，为探明胆道闭锁发病机制提供新的思路。 方法: 本课题分两个部分: 1.基因质谱分析: (1)利用基因质谱分析法，对前期发现的BA异常基因再次进行验证; (2)同时在BA患者中明确STAT3表达部位，从基因表达水平（包括mRNA及蛋白）检测STAT3变化; 2.动物实验:使用疾病对照和建立的慢性纤维化BA小鼠模型，结合STAT3抑制剂的使用，探索STAT3在BA肝纤维化进程中的作用。 结果: 分两个部分: 1.基因质谱分析: (1)使用质谱基因分型对BA患者GWAS研究中潜在易感位点进行验证，结果发现IL-10、IL-18和STAT3SNP在BA患者与对照组中存在显著性差异(P＜0.05); (2)使用多个公共数据库进行功能预测，证实IL-10、IL-18和STAT3三个易感基因与所在基因密切相关，均为已知表达数量性状基因座; (3)通过功能性通路富集分析，发现IL-10、IL-18和STAT3与已知的疾病致病基因富集在相同的功能通路上。 2.动物实验: (1)p-STAT3主要表达在肝星状细胞上，在胆道闭锁患者及慢性胆道闭锁小鼠模型中与正常对照相比表达虽有上调，但与疾病对照（胆总管囊肿患者和急性期胆道闭锁小鼠模型）相比则呈下调趋势，且随着纤维化进程的发展，其表达呈下降趋势; (2)STAT3抑制剂可有效地抑制急性期肝脏以中性粒细胞为主的炎症反应，从而延长小鼠的生存时间，使病程逐渐转变为慢性纤维化。 结论: 遗传易感基因STAT3通过抑制肝星状细胞，促进了BA纤维化进程。STAT3、IL-10和IL-18富集在相同的功能通路上，可能共同参与了BA的发生。