背景与目的:氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂类内分泌药物,能够更加彻底地阻断ER及下游信号通路的转导。氟维司群500mg在激素受体（hormonalreceptor,HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阴性乳腺癌的随机对照试验中显示出其良好的效果及耐受性,但在复杂临床情况之中的真实世界证据仍是相对匮乏的。目前应用氟维司群的优势人群尚未完全阐明,尤其关于内脏转移患者是否能够从氟维司群的治疗中得到相比传统内分泌治疗更多获益的问题仍未完全得到解答。编码雌激素受体（estrogen receptor,ER）α的ESR1基因突变可以导致ER出现非配体依赖的激活效应,从而促进肿瘤细胞非激素诱导的生长。ESR1突变引起的ER构象变化也在一定程度上降低了氟维司群对ER的亲和力,因此ESR1突变的肿瘤细胞对氟维司群存在一定程度的耐药,但不同的ESR1突变对氟维司群疗效的影响可能并不一致。本研究旨在收集、归纳和总结氟维司群在中国HR p阳性、HER2阴性进展期乳腺癌患者中的真实世界数据,探究在真实患者群体中应用氟维司群的疗效、安全性及治疗的优势人群,尤其是在内脏转移患者中的实际效果。此外,本研究探索HR 阳性、HER2阴性晚期乳腺癌基因谱的特点,其中以ESR1突变作为重点,进而分析讨论ESR1突变及相关基因与氟维司群疗效之间的关系。方法:收集2015年1月至2018年12月期间在北京大学肿瘤医院乳腺内科使用氟维司群500mg单药治疗的患者资料。统计分析氟维司群的疗效及其与各临床病理特征之间的关系。收集2018年12月至2020年6月在北京大学肿瘤医院乳腺内科使用氟维司群500mg单药治疗的患者资料进行独立样本外验证。采集患者开始氟维司群治疗前的血标本,采用Illumina高通量测序技术检测循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）中与乳腺癌发病和治疗密切相关的基因,着重分析ESR1基因的发生率及突变类型、比较突变组与野生组间的临床特征及ESR1和相关基因对氟维司群疗效的影响。结果:1.基本特征:共303例患者纳入。其中87.13%为术后复发转移患者,初治Ⅳ期乳腺癌占12.87%。接受氟维司群治疗时68.32%的患者存在内脏转移。骨是最常见的转移部位。氟维司群作为一线、二线及≥三线治疗的患者人数分别为53例（17.49%）、73例（24.09%）和177例（58.42%）。2.整体疗效:氟维司群作为一线、二线及≥三线治疗的客观缓解率和临床获益率分别为3.77%和86.79%、5.48%和75.34%、1.13%和66.10%（p=0.014）。氟维司群在整体人群的中位无进展生存期（progression free survival,PFS）为8.5个月（95%CI:7.0-10.0个月）,在一线、二线及≥三线治疗该数值分别为14.1个月、11.2个月和6.7个月（p=0.002）。3.疗效预测因素:无病生存期短（p=0.027）、转移部位多（p<0.001）和既往接受过姑息化疗（p=0.003）是影响氟维司群疗效的影响因素,而根据年龄、月经状态、激素受体表达水平和Ki67指数分层均未得到显著的统计学差异。4.一线人群:与原发和继发性内分泌治疗耐药相比,对内分泌治疗敏感是一线氟维司群治疗PFS的阳性预测因素（p<0.001,中位PFS:未达到vs 3.7 vs 15.9个月）。5.维持治疗:氟维司群作为姑息化疗后维持治疗的PFS较姑息化疗进展后使用的PFS在数值上延长（10.6 vs4.9个月,p=0.356）。6.内脏转移人群:无病生存期较短（p=0.005）、转移个数较多（p=0.004）和存在肝转移（p=0.001）是内脏转移人群接受氟维司群疗效相关的独立危险因素,且有无肺转移及其他部位转移未显著影响氟维司群的PFS。7.不良反应:共发生15例/次不良事件,发生率为4.95%。最常出现的不良反应是头痛和心悸。8.验证结果:验证组与研究组的客观缓解率和临床获益率没有统计学差异,但验证组的中位PFS较研究组差,可能由于验证组的无病生存时间相对较短。在验证组的预测因素分析中,月经状态和转移数目显示出与研究组相同的预测价值,其他相关因素与研究组亚组内数据的整体趋势一致。9.ESR1突变情况:19例患者标本共检测出6例ESR1突变患者,突变率为31.6%。共检出11次突变,最常见的突变类型为p.Asp538Gly（D538G）。10.ESR1突变与氟维司群疗效:野生组及突变组的 PFS 分别为 5.8 个月（95%CI:4.5-7.1 个月）和 4.9 个月（95%CI:0.9-8.9 个月）（p值=0.811）。11.其他基因情况:突变组和野生组中最常合并的基因突变分别为TP53和PIK3CA。根据有无PIK3CA突变分层氟维司群治疗的疗效未见显著差异,但在PIK3CA突变频率高的亚组内氟维司群的PFS有缩短趋势。结论:本研究发现开始使用氟维司群治疗的时间是影响治疗反应的重要因素。氟维司群前的姑息化疗可能对氟维司群的疗效产生不良的影响。对于初始需要化疗的晚期患者,在姑息化疗达到疾病缓解或稳定后采用氟维司群进行维持治疗同样是非常有前景的治疗策略。氟维司群在SERMs和/或AIs的传统内分泌药物治疗进展后,仍是可选且行之有效的方案。在氟维司群疗效相关因素分析中发现,无病生存期短、转移部位多和既往接受过姑息化疗是接受氟维司群疗效的影响因素,年龄、月经状态、HR表达水平和Ki67指数均未对氟维司群疗效产生显著影响。绝经前患者使用氟维司群治疗时联合GnRH-a能够达到与绝经后患者同等的治疗获益。氟维司群在内脏转移患者中的疗效劣于无内脏转移患者,并且影响内脏转移患者的氟维司群疗效最重要的转移部位是肝脏转移。除肝转移是内脏转移患者的不良预测指标外,无病生存期短和转移部位多也是内脏转移患者接受氟维司群的PFS的独立危险因素。本研究观察到氟维司群500mg单药治疗具有良好的耐受性和安全性,最常见的副作用是头痛和心悸。此外,ESR1突变患者中仍能够从氟维司群中获益,因此在AIs耐药后尝试氟维司群是可选策略之一。