自噬(autophagy)是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖性降解途径。自噬发生时,包括蛋白质和细胞器在内的细胞质物质被包裹形成自噬小体(autophagosome),自噬小体与溶酶体(lysosome)融合形成自噬溶酶体(autolysosome),通过溶酶体水解作用降解内含底物,以实现细胞本身代谢和某些细胞器的更新,对维持细胞自身稳态具有重要意义。自噬的过度活跃或功能低下则会形成自噬应激,损伤细胞器,如造成线粒体功能障碍等,从而产生细胞毒性。自噬小体的形成是自噬途径的一个重要特征。自噬小体在神经细胞中异常聚集是广泛存在于帕金森病人中的一个早期病理特征。LRRK2基因突变是帕金森疾病中最常见的致病因素。此前有文献报道,自噬在LRRK2突变体诱导神经退化(neuron degeneration)过程中发挥作用,在人脑和细胞模型中LRRK2参与调控自噬活性,但其具体分子机制不详。　　 我们发现了一个新的LRRK2结合蛋白,ULK1丝/苏氨酸激酶。ULK1是自噬途径中的一个核心调控蛋白。ULK1-Atg13-FIP200复合体在自噬起始过程中起着重要作用:接受细胞饥饿刺激的信号,招募下游Atg蛋白到自噬小体将形成的位置,并调控自噬小体的最终形成。哺乳动物细胞中表达LRRK2能促进细胞中自噬小体的生成。此促进作用依赖于LRRK2蛋白的激酶活性。在饥饿诱导的自噬作用发生过程中,LRRK2与细胞中自噬小体结构部分共定位。此外,HEK293细胞中过量表达LRRK2能增强ULK1的磷酸化水平。除了与ULK1之间存在相互作用外,LRRK2还能结合Atg13和FIP200。在细胞中抑制Atg13表达引起自噬缺陷,但同时过量表达LRRK2能促进自噬的发生。我们的研究结果第一次将LRRK2与自噬途径的核心分子通路联系起来。目前比较公认的LRRK2致病突变体毒性是功能获得性的。我们推测,激酶活性增强的LRRK2致病突变体可能通过结合并调控ULK1-Atg13-FIP200复合体活性来促进自噬小体的生成和自噬发生,而过多的自噬会导致细胞功能紊乱,产生细胞毒性。