目的:Ph染色体阳性白血病最常见的类型为慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukaemia,CML）和Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph chromosome-Positive acute lym Phocytic leukemia,Ph+ALL）。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine protein kinase inhibitors,TKI）的问世,已经彻底改变了CML的治疗方法,现在预期寿命接近普通人群,但在治疗的过程中有部分患者在某个时间点产生了TKI耐药。对Ph+ALL患者来说,TKI改善了只使用标准化学疗法治疗时治愈率不到5%的现状,现其完全缓解率（CR）可达90%以上,5年总生存率（OS）为40%-60%。然而,TKI耐药及疾病进展,尤其是Ph+ALL患者的高累积复发率仍然是这两类白血病患者预后不良的重要影响因素。本研究旨在对这两类患者基本临床特征、TKI用药的疗效、最主要的耐药原因ABL激酶区突变及所发现的新ABL基因异常剪接体进行了探索与分析。方法:1.收集CML及Ph+ALL患者的基本信息,随访信息及骨髓血标本并提取RNA保存,记录其临床特征,用药信息,分析此类患者的用药疗效,分子学反应,生存情况。2.Sanger一代测序法检测CML和Ph+ALL患者耐药复发时ABL激酶区突变。PAGE凝胶电泳对PCR产物进行筛选。3.实时荧光定量PCR（q-PCR）和微滴式数字PCR（dd-PCR）检测BCR-ABL融合基因表达水平。4.T-A克隆测序分析ABL激酶区双突变的组成。结果:1.82.7%的CML患者使用一代TKI作为初始治疗药物,19.6%的CML患者对TKI耐受,其余患者都出现了不同的不良反应,其中水肿（24.8%）为主要的不良反应。在14例达MR4.5后停药的患者中,有2例（14.3%）停药36个月时仍处于无治疗缓解（TFR）。2.CML患者在治疗3个月时,与使用一代TKI相比,二代TKI达早期分子学反应（EMR）率更高（P=0.04）;达主要分子学缓解（MMR）率无统计学差异（P=0.15）。在治疗12个月时,与一代TKI相比,二代TKI达深层分子学反应（DMR）率更高（P=0.03）;达MMR率无统计学差异（P=0.097）。与达MMR组相比,未达MMR组更多的服用国产TKI治疗（P=0.015）;白细胞计数更高（P=0.031）;异常染色体更多（P=0.01）;截止随访日期达到MR4.5的人数更少（P=0.004）。3.在CML耐药患者中ABL激酶突变的发生率为44.2%。突变集中的主要区域P-Loop区和与TKI直接结合区。D391G,p.Pro230Alafs*14,p.Val304Argfs*13,p.Asp363＿386Argdel24aa p.Gly372＿447Glndel76aa为首次发现的新突变类型。4.在Ph+ALL耐药复发患者中ABL激酶突变的发生率为63.9%。突变集中的主要区域P-Loop区和与TKI直接结合区。V338M,G426E,p.Val304Argfs*13,p.Asp363＿386Argdel24aa,p.Val371Hisfs*29为首次发现的新突变类型。5.Ph+ALL复发患者中存在高达58%的P190和P210共表达率。共表达P190和P210的Ph+ALL复发患者两种不同的转录本ABL激酶区突变负荷不同,且与其各自的BCR-ABL融合基因水平呈正相关。6.具有重现性的p.Asp363＿386 Argdel24aa剪接体在健康对照组、CML初发组、CML复发组、初发Ph+ALL、复发Ph+ALL中的发生率分别为:0%（0/60）,3.3%（1/30）,3.3%（1/30）,0%（0/20）,0%（0/20）。结论:1.在CML患者中,使用二代TKI比一代TKI更多的达到EMR及DMR;治疗12个月达到MMR的患者更容易实现MR4.5。2.ABL激酶突变在CML耐药及Ph+ALL耐药复发患者中存在较高的发生率,且突变类型以点突变为主,异常剪接体可能参与这一过程,新型剪接体p.Asp363＿386 Argdel24aa在耐药Ph+白血病患者中具有重现性,可能与TKI耐药相关。3.在P210和P190共表达的Ph+ALL中,ABL激酶区突变负荷在两种不同转录本中呈现不同比例,且与其各自的BCR-ABL融合基因水平呈正相关。