慢性心力衰竭(CHF)是各种心血管疾病的终末阶段和主要死亡原因。心力衰竭会导致神经内分泌的代偿性改变,包括交感神经系统(SNS)和肾素-血管紧张素-醛间酮系统(RAAS)的过度激活。CHF的传统药物治疗以"强心""利尿""扩血管"为主,可以有效改善心哀患者的症状,但会加重失代偿。随着病理生理学的发展,神经内分泌阻滞、抑制心室重构逐渐代替了传统治疗理念。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂一度成为治疗CHF的"金二角",广泛应用于临床。然而,目前的治疗药物只能单一阻断SNS或RAAS的激活,长期应用易导致低血压、肾功能不全,甚至心衰恶化。近年来,几种具有新的治疗机制的新药(LCZ696、伊伐布雷定和中药芪苈强心胶囊)的上市和应用,使得心哀药物治疗取得重大突破。LCZ696是由诺华研发的一种新型单分子药物,用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭。在LCZ696的临床研究中,患者心血管死亡风险率降低20%,心衰住院风险率降低21%。美国食品与药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMEA)分别于 2015年7月和11月通过了LCZ696的上市申请。LCZ696由缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂的前体药物塞克比曲(AHU377)以1:1摩尔比组成,以独特的多重方式发挥作用,既能抑制RAAS激活引发的有害作用,还能增强保护心脏的神经内分泌系统(利钠肽系统)的作用。尽管已有文献报道了 LCZ696的几种合成方法,但存在反应操作复杂、不适宜工业化生产、收率低等诸多问题。针对这些问题,本研究设计了新的合成路线:以(2R)-1-((1,1,-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯为原料,用Anelli法将伯醇氧化为醛,经Wittig反应、碱性水解后制备烯酸中间体1;中间体1经手性钌催化剂催化氢化还原为羧酸中间体2;中间体2在无水乙醇中与氯化亚砜发生酯化反应,同时脱去N-Boc保护基,制备氨基盐酸盐中间体3;中间体3在三乙胺条件下与丁二酸酐反应生成塞克比曲,经氢氧化钠水解后与氯化钙反应制备塞克比曲钙盐中间体4;中中间体4首先与盐酸反应置换为塞克比曲,再在碱性条件下,在异丙醇/丙酮体系中,与缬沙坦共结晶,形成LCZ696,经干燥后制备合格的LCZ696。本研究对相关反应的条件及纯化过程进行了优化。在制备中间体1的Anelli氧化反应中,确定了反应温度和投料比例;在制备中间体1的Wittig反应中,利用产物与杂质三苯氧磷的溶解度差异,选择乙酸乙酯/正己烷(1:6-1:7)的分离纯化体系除去杂质,避免了柱层析。在制备中间体2的反应中,使用手性催化氢化还原,获得了单一立体异构体,避免了异构体分离等复杂操作。对制备中间体3的反应条件进行了优化,可使以史好地控制单杂含量。增加了制备塞克比曲钙盐(中间体4)的步骤,有利于中间体4的纯化和储存。在制备LCZ696的过程中,用丙酮/异丙醇做析晶溶剂,操作简单,析晶效果好,收率高。通过上述研究,建立了 LCZ696的合成工艺。另外,还对工艺中可能产生的主要杂质,进行了相关合成研究。