阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种常见的老年性神经退行性疾病。世界卫生组织已将AD列入21世纪五大重点疾病之一，并且，随着人类平均寿命的增长，AD也已成为危害人类的主要疾病之一。目前AD的发病机制仍未完全阐明，治疗AD也无特效疗法，临床上主要通过乙酰胆碱酯酶抑制剂来暂时性改善认知障碍的症状，但不能够阻止病情的进一步恶化。　　 AD的脑内病理学特征为神经细胞内出现神经纤维缠结(Neurofibrillary Tangle，NFT)以及细胞外存在老年斑(Senile Plaque，SP)。从1906年发现AD以来，人们对其发病机理进行了广泛深入的研究，形成了诸多假说，淀粉样蛋白级联反应假说现已被广泛接受，该假说的内容是：β-淀粉样蛋白(Aβ)是老年斑的主要组成成分，具有神经毒性，能够导致神经细胞死亡。Aβ是β-淀粉样前体蛋白(APP)先后经过β-分泌酶(BACE1)，γ-分泌酶裂解而得到的。BACE1是催化Aβ产生的限速酶，其被认为是一个通过降低脑内Aβ水平而达到治疗AD目的的有效靶点，发展它的抑制剂成为近年来备受关注的抗AD药物研究方向。　　 BACE1具有β-分泌酶的特性，属于天冬氨酸蛋白酶家族。BACE1催化水解的原理是：催化中心两个天冬氨酸残基活化一个水分子，亲核进攻底物肽键致使其水解断裂。从第一代BACE1抑制剂OM99-2出现以来，大量的新型BACE1抑制剂不断涌现。这些抑制剂大部分是BACE1催化过渡态的模拟物，即通过与催化中心两个天冬氨酸残基相互作用而发挥抑制活性。按其作用的核心结构不同大致可以分为几类，如statine，norstatine，hydroxyethylamine类抑制剂等。Hydroxyethylamine(HEA)类抑制剂是其中最具前景的抑制剂之一，具有药代动力学性质等方面的明显优势。为了不断提高HEA类BACE1抑制剂的类药性，一些研究者们开始通过限制骨架自由度来进一步改善药代动力学性质和透脑能力，以及降低P-gp的外排作用等，如GSK公司开发的三环吲哚类BACE1抑制剂就是骨架限制策略成功应用的良好例证。　　 Ghosh等人2008年公布的BACE1抑制剂GRL-8234，其在不同水平的活性测试中均表现优异，本研究以其作为模版化合物，分两个阶段设计并合成了共28个新结构的HEA类小分子化合物，并采用TruPointTMβ-分泌酶测定试剂盒对所有目标化合物进行了分子水平的体外BACE1抑制活性评价，筛选体系选取儿茶酚类化合物EGCG作为阳性对照，筛选化合物终浓度为10-4、10-5、10-6mol/L。　　 我们的评价结果表明，N-端含嘧啶结构的化合物均未表现出明显抑制活性，说明嘧啶结构不能替代磺酰基与酶S2口袋进行匹配。但通过骨架限制策略发现了能有效与酶S2口袋匹配的新型N-端部分-吲哚-4-羧酸结构，通过探索吲哚结构的N-磺酰基上的不同取代基对抑制活性的影响，表明酶的S2口袋对磺酰基上的取代基有很大的宽容度，我们共得到了15个在10-4mol/L水平下抑制率超过50％的化合物。通过苯磺酰基苯环上的羧基结构与苄胺缩合使化合物进一步向N-端延伸，并得到了较好的抑制活性的化合物LK-ZK-28，该化合物分子水平的BACE1-IC50值达到了116 nM的水平。为进一步的结构优化设计开辟了新的道路。　　 本课题所有合成的目标物均通过1H-NMR和MS进行了结构确证，同时我们还对HEA关键中间体合成过程中所涉及的反应条件进行了探讨。