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炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)是一组慢性,易复发的非特异肠道炎症性疾病,欧美国家发病率较高。迄今为止IBD的确切病因和发病机理尚不完全清楚,目前针对IBD病人主要采用激素治疗和对症治疗,尚无一种特异高效的治疗手段。炎症性肠病是由肠道内的过度免疫反应引起的疾病,因此如何恢复机体的免疫平衡,是当今治疗IBD的难点和热点。补体系统(Complement system)是机体天然免疫的重要组成部分,对炎症有一定诱导作用,在炎性疾病的发病过程中发挥着重要作用。而目前国内外对于炎症性肠病的治疗性药物中,大多是针对炎性细胞因子设计的(如IL-6, TNF-α, IL-12等),这些药物虽具有一定的疗效,但疗效并不显著,仍需深入探讨IBD的发病机理,寻找更为特异的治疗靶点。补体C5a是补体活化的重要终末产物,能促进大量炎性因子的释放,趋化炎性细胞至炎症部位,进一步加剧炎症反应。因此,针对补体C5a设计拮抗性药物可能是治疗以过度炎症反应为特征的疾病的潜在手段。已有文献报道,通过拮抗剂阻断C5a/C5aR的相互作用,可一定程度缓解炎症性肠病症状,但该类拮抗剂具有较强的毒副作用,应用受到限制。鉴于抗体类药物是目前具有良好应用前景的药物以及本实验室拥有坚实的抗体研发的基础,开发针对C5a的抗体类药物并验证其疗效是本研究的重要内容之一。目的:探讨补体过度活化是否是IBD发病的重要因素,并探寻补体C5a是否是临床治疗IBD的潜在靶点。方法:通过收集IBD病人的结肠样本,并利用本实验室已成功建立的IBD动物模型—化学药物三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid, TNBS)诱导的结肠炎模型,来检测IBD发生发展过程中补体活化的各项指标,并制备抗补体C5a的多克隆抗体,评价抗体治疗对TNBS肠炎病程的影响,最后深入研究抗补体C5a抗体治疗的作用机制。结果:IBD病人和TNBS肠炎小鼠中存在明显的补体活化;抗C5a多克隆抗体中和体内过表达的C5a可有效预防肠炎的发生和肠道结构的破坏;抗补体C5a抗体治疗IBD的机制包括:减少病灶部位炎症性细胞的浸润;下调炎性细胞因子的表达水平,并上调抗炎因子的表达水平;降低T淋巴细胞向Th1/Th17细胞的极化的水平,促使其向Th2偏离。结论:补体的过度活化与肠炎病程进展存在明显的关联,抗C5a抗体治疗IBD后恢复了机体免疫平衡,表明C5a可能是将来临床治疗IBD的一个良好的靶点