近年来，由于癌症放疗、化疗和器官移植及介入治疗患者人数的增加，广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉菌等深部真菌感染病例急剧增加，真菌病严重威胁着人类的健康。治疗深部真菌感染的药物中，氮唑类化合物应用最为广泛。其中氟康唑和伊曲康唑由于其高效、低毒和抗菌谱广的优越性，目前已成为临床上用于治疗深部真菌感染的一线用药，但是氟康唑日渐严重的耐药性问题限制了它的临床应用。其它抗真菌药物，如多烯类抗生素、烯丙胺类、吗啉类以及氟嘧啶类等，存在毒副作用大（如两性霉素B）、抗菌谱窄、易复发（如5-氟胞嘧啶）等诸多缺陷。因此，研制高效、广谱、低毒抗深部真菌感染药物日益引起国内外的重视，其中新结构类型的氮唑类抗真菌药物研发是抗真菌药物研究中的热点之一。　　依据氮唑类抗真菌药物的构效关系和作用机理，在保留三唑类抗真菌化合物基本药效基团1,2,4-三氮唑环、2,4-二氟苯基和叔醇结构的基础上，利用药物设计相关原理和计算机辅助药物设计等手段，本课题共设计合成了3个系列化合物：第一系列，利用药物分子设计的拼合原理，在氮唑类化合物的结构中引入烯丙胺类抗真菌化合物的结构片段萘环，考察有无协同作用（A类）；第二系列，设计合成了一系列的氟康唑类似物（B、C、D、E类）。氟康唑有很好的体内活性，其结构两端都含有1,2,4-三氮唑，我们将其一端换成1,2,3-三氮唑的同时在侧链引入取代苄基、取代哌嗪基、取代苯基哌嗪等结构，调节脂水分配系数，考察不同侧链对化合物活性的影响；第三系列，我们发现前期合成的化合物12b体外抑菌活性较好，其是由环氧化物中间体4用烯丙胺开环，侧链连接各种取代苄基，所以我们以其为先导化合物设计合成了F类化合物，通过苯基和三唑环延长末端侧链。　　中间体(3)2,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮和溴丙炔在THF/DMF(1:1)的混合溶剂中，锌粉催化发生亲核加成反应，生成关键中间体（8）5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2,4-二氟苯基)-戊炔-2-醇，利用“Click Reaction”生成1,2,3-三氮唑环的同时引入各种取代基(B类)。环氧化物中间体（4）和NaN3开环反应生成末端含叠氮基的中间体（11），再和末端含炔基的取代哌嗪发生Click Reaction制备C、D类化合物。我们课题组共合成了113个化合物，经文献检索，所有化合物均为首次报道。目标化合物的结构都经过1HNMR确证，部分化合物经过13CNMR和MS确证。　　参照美国国家临床实验室标准委员会（NCCLS）提出的标准化抗真菌敏感性实验方法，对所合成目标化合物进行了体外抑菌活性的测试，共选择了8种真菌：白念珠菌（Candida albicans）SC5314、新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）ATCC32609、近平滑念珠菌（Candida parapsilosis）、热带念珠菌（Candida tropicalis）、红色毛癣菌（Trichophyton rubrum）、克柔念珠菌（Candida kefyr）、白念珠菌（Candida albicans）Y0109、薰烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）；并以氟康唑（FCZ）、伊曲康唑（ICZ）、酮康唑（KCZ）、特比萘芬（TBR）、沃力康唑（VCZ）和两性霉素B（AmB）作为阳性对照药。初步的体外抑菌实验结果表明：大部分化合物对8种真菌都有一定的抑菌活性，除了对烟曲霉菌效果不佳外。其中有部分化合物对白念珠菌的活性明显优于对照药氟康唑。A5、A7和A13对白念珠菌（SC5314，Y0109）的抑制活性则是两性霉素B和氟康唑的1000倍。化合物B12对白念珠菌（SC5314）的体外抑制活性是氟康唑的128倍，对克柔念珠菌的抑制活性则是氟康唑的256倍。有进一步研究的价值。　　目标化合物的构效关系总结如下：　　（1）氮唑类抗真菌衍生物中基本药效团三唑环、2,4-二氟苯基、叔醇羟基结构是目标化合物发挥的抗真菌活性的关键基团。　　（2）目标化合物的侧链中1,2,3-三氮唑的引入可增强目标化合物的体外抑菌活性。　　（3）末端侧链引入过多的平面刚性结构如萘环、苯环导致抗真菌活性下降。　　（4）目标化合物中末端苯环上的取代基种类、数目和位置对化合物的体外抑菌活性的影响不大。但供电子基团相对比吸电子基团对活性提高更有利。