【摘 要】
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胶质瘤是一种发病率和死亡率极高的原发恶性肿瘤,手术难以全部切除,所以药物对胶质瘤的治疗具有重要意义。但现有抗胶质瘤药物品种不多、疗效有限,且容易产生耐药性和毒副作用,因此临床上迫切需要新型的抗胶质瘤药物。海洋微生物来源的化合物具有结构新颖和活性显著的特点,是发现抗胶质瘤活性物质的重要来源。本论文从10个海洋来源的样品中分离得到98株海洋微生物,发现其中40株菌株培养物的粗提物具有抗胶质瘤活性,并对
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胶质瘤是一种发病率和死亡率极高的原发恶性肿瘤,手术难以全部切除,所以药物对胶质瘤的治疗具有重要意义。但现有抗胶质瘤药物品种不多、疗效有限,且容易产生耐药性和毒副作用,因此临床上迫切需要新型的抗胶质瘤药物。海洋微生物来源的化合物具有结构新颖和活性显著的特点,是发现抗胶质瘤活性物质的重要来源。本论文从10个海洋来源的样品中分离得到98株海洋微生物,发现其中40株菌株培养物的粗提物具有抗胶质瘤活性,并对其中的一株真菌Penicillium sp.ZZ901和两株放线菌ZZ909和ZZ911的化学成分及其抗胶质瘤活性进行了研究。应用各种色谱分离技术,从3株菌的发酵培养物中共分离得到了 30个化合物,通过综合运用各种核磁共振谱、高分辨质谱、电子圆二色谱计算和单晶衍射等方法,确定了所有化合物的结构,发现了 7个新化合物。从真菌Penicillium sp.ZZ901中分离得到10个化合物,包括6个新化合物peniciphenalenins A~F(1~6)和已知化合物(+)-sclerodin(7),(+)-scleroderolide(8),(+)-sclerodione(9),physcion(10)。其中化合物peniciphenalenins A~C(1~3)是罕见的neoherqueinone类化合物。本文提出了 phenalenone类化合物(1~9)可能的生物合成途径。抗胶质瘤活性研究表明,化合物(+)-scleroderolide(8)和physcion(10)对人胶质瘤U87MG和鼠C6细胞的增殖均有抑制作用,其IC50分别为23.24~3 7.26μM和30.22~34.68 μM。从两株放线菌ZZ909和ZZ911代谢产物中分离鉴定了 20个化合物,主要结构类型包括核苷类(11)、芳香有机酸类(12~15)、蒽醌类(16)、环二肽类(17~28)和其它含氮化合物(29和30),其中3-氯-6-羟基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮(30)为新的含氯吡啶衍生物。抗胶质瘤活性研究表明,化合物6-isoinosine(11)对人胶质瘤U87MG和U251有一定的抑制活性,其IC50为37.57~69.59 μM。本论文的研究结果丰富了海洋天然产物库,也为进一步研究发现新的抗胶质瘤活性物质提供了海洋微生物资源。
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