富勒烯在肿瘤血管阻断及阿尔兹海默症治疗中的机制研究

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富勒烯纳米材料具有优异的理化性质,经过修饰改性后具有较好的生物相容性,目前被广泛地应用于生物医疗领域。本论文将金属富勒烯纳米材料用于肿瘤血管阻断治疗,对血管靶向治疗过程进行了实时监测和相关机制的研究。另外,将空心富勒烯纳米材料应用于阿尔兹海默症(老年痴呆)的治疗,并对其治疗效果和机制进行了深入的研究。主要工作如下:  (一)通过固液法制备得到了水溶性的钆基金属富勒烯纳米晶体,并系统地开展了在射频辅助下金属富勒烯肿瘤血管阻断治疗过程中肿瘤血管形态学的观测和血管功能的评价。通过建立背部皮翼视窗模型,接种小鼠H22肝癌细胞形成肿瘤血管网络结构,实时地观测到经过射频辅助下金属富勒烯治疗后,肿瘤血管从血流停止、红细胞渗出到整个血管网崩塌的过程。并通过DCE-MRI技术,实时定量地评估了治疗前后的肿瘤血管的渗透性和灌注功能。结果表明,经过金属富勒烯阻断治疗后,肿瘤血管的渗透性和灌注能力显著下降,并且治疗对正常的血管系统无阻断作用。因此,这是一种高效、安全的肿瘤血管阻断治疗方法,相关治疗机制的研究有利于推动该项新技术在临床上的转化。  (二)详细地研究了钆基金属富勒烯纳米晶体在特定条件下产生氧化活性物质的独特性质。在体外实验中,利用活性氧(ROS)检测探针观测到了射频辅助下的金属富勒烯在弱酸性的缓冲液体系中与双氧水相互作用后荧光信号增强的现象。为此,我们采用特异性检测ROS种类的探针对该体系中的产物进行了更为详尽的探究,为下一步的研究工作提供了参考和依据。另一方面,我们通过建立小鼠肿瘤背部视窗模型,并结合相应的ROS荧光探针,在肿瘤独特的微循环环境中检测到与体外的结果相一致的现象。这些实验数据均说明了射频辅助下的金属富勒烯在弱酸性环境中具有与H2O2产生氧化活性物质的独特性能,为对金属富勒烯进一步的研究和应用提供了新思路。  (三)采用一步法合成富勒烯橄榄油组合物,系统深入地研究了富勒烯橄榄油治疗阿尔兹海默症的作用机制。水迷宫行为学数据表明,富勒烯橄榄油显著地改善了阿尔兹海默症小鼠的空间学习记忆能力,效果优于临床药物多奈哌齐。生化病理检测结果显示,富勒烯橄榄油有效地降低了阿尔兹海默症小鼠大脑中β-淀粉样蛋白和脂褐素的沉积;并且通过激活Bcl/Caspase-3通路和P35/Cdk5通路,调节小鼠大脑的氧化应激水平,改善神经元线粒体功能障碍和抑制神经元变性凋亡。此外,富勒烯的治疗没有带来明显的毒副作用。在这项工作中,口服富勒烯橄榄油对于治疗阿尔兹海默症显现出显著的治疗效果和较高的安全性,具有巨大的应用开发潜力。
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