计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)研究结构与活性之间的定量关系,小分子与生物大分子之间的相互作用,通过建立模型快速准确预测活性未知的先导化合物,并获得影响先导化合物活性的结构特征,从而辅助设计、合成更高效的靶酶先导化合物。本论文的第一章主要对计算机辅助药物设计、三维定量构效关系、QSAR模型验证、虚拟筛选、分子对接等方面进行概述性介绍。本论文的第二章,采用Topomer CoMFA方法研究41个VEGFR2抑制剂,其中30个是训练集,11个是测试集,探讨不同切割方式对构建TopomerCoMFA模型的影响,建立4组预测能力较强的Topomer CoMFA模型,并通过外部测试集验证模型的可靠性和稳定性。在综合分析的基础上选择预测能力和拟合能力都较好的模型2。根据三维等势图对VEGFR2抑制剂分子的3D-QSAR模型进行分析,其分析结果为未来设计咪唑[1,2-b]哒嗪类VEGFR2抑制剂分子以及活性预测提供理论依据。本论文的第三章,把训练集中活性最高的化合物1的咪唑[1,2-b]哒嗪-2-胺定为公共母核,R1、R2片段作为提问式,采用Topomer Search技术在ZINC数据库中进行虚拟筛选。然后把命中片段整合到公共母核上,共设计出68个新分子,并用Topomer CoMFA模型2预测它们的活性,结果显示预测活性都很高。运用Surflex-dock分子对接技术,将计算机设计的68个分子逐一与靶蛋白VEGFR2进行对接研究。分子对接结果显示,配体与靶蛋白VEGFR2有良好的氢键相互作用,从激酶-抑制剂复合物的角度证明计算机辅助药物分子设计策略的合理性和可行性。