流行性感冒（流感）是一种严重威胁人类生命健康的呼吸道传染病，流感大流行已对社会和经济造成了严重的后果。随着流感病毒的变异，宿主范围的扩大，高致病性禽流感威胁的日益增强，流感的预防和治疗已成为人类社会高度关注的公共卫生问题。　　 流感疫苗可以有效的预防和控制流感传播。抗流感病毒感染药物，包括M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂，也可以用来预防和治疗流感。然而疫苗与现有的抗流感病毒药物均具有各自的缺点与不足，使它们的应用受到了各种限制。作为流感的致病因子，流感病毒通过抗原漂移和抗原转变等方式对疫苗与抗流感药物的敏感性降低，使药物的耐药性问题日益突出。因此，开发新的抗流感病毒药物是一项非常紧迫的任务。　　 流感病毒核蛋白是高度保守的结构蛋白，在流感病毒的复制周期中起着关键性的作用，是流感病毒与宿主细胞相互作用的关键衔接分子，这使核蛋白成为抗流感病毒药物研发过程中非常有潜力的靶点。研究证实以核蛋白为靶点设计抗流感病毒药物是可行的，基于流感病毒核蛋白的药物设计与开发已成为抗流感病毒药物研究领域的热点之一。　　 3-巯基-1，2，4-三氮唑衍生物是通过虚拟药物筛选发现的流感病毒核蛋白抑制剂。体外实验表明该类化合物对多种流感病毒株具有较好的抑制活性，其中包括耐金刚乙胺的A/California/07/2009(H1N1)病毒株。在动物实验中，该类化合物也具有较好的预防和治疗效果。因此以该类化合物为先导化合物通过进一步结构优化，发现新一代高效抗流感病毒核蛋白抑制剂具有重要的意义。　　 本课题利用生物电子等排体药物设计策略，以3-巯基-1，2，4-三氮唑衍生物为先导化合物，设计并合成了吡唑氧乙酰腙衍生物和吡唑氧乙酰肼衍生物2个系列化合物。吡唑氧乙酰腙类化合物的合成以对甲基苯乙酸为起始原料，经过酯化反应、亲核加成-消除反应，环合反应得到羟基吡唑，再经过亲核取代、肼解生成中间体吡唑氧乙酰肼，最后经亲核加成反应，生成21个目标化合物(S6A-01～S6A-21)。吡唑氧乙酰肼类9个化合物(SB-01～SB-09)由中间体吡唑氧乙酰肼经亲核加成-消除反应生成。30个目标化合物均未见文献报道，其结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱分析确证。　　 应用细胞病变法与中性红染色法对吡唑氧乙酰腙类化合物进行了初步的体外抗流感病毒活性实验，结果表明大部分化合物都具有不同程度抑制流感病毒复制的活性。有8个化合物的活性优于金刚烷胺，其中S6A-07和S6A-19是活性最好的化合物。它们的EC50值分别是7.98μM和6.89μM，大约是金刚烷胺的4倍。然而这些化合物的细胞毒性较大，选择系数小于金刚烷胺。此外，本课题还对吡唑氧乙酰腙类化合物进行了抗HIV活性测试，但该系列化合物均未显示出抗HIV活性。目前吡唑氧乙酰肼类化合物的抗流感病毒活性测试正在进行中。　　 总之，本论文运用生物电子等排体药物设计策略对3-巯基-1，2，4-三氮唑类核蛋白抑制剂进行了结构改造，设计合成了吡唑氧乙酰腙类和吡唑氧乙酰肼类2个系列共30个结构全新的目标化合物，其结构均经光谱分析确证。体外抗流感病毒活性实验发现大部分吡唑氧乙酰腙类化合物对流感病毒的复制具有抑制作用。化合物S6A-07和S6A-19活性好，结构新颖，合成相对简单，可作为先导化合物进行进一步的研究。