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研究目的:1.建立BALB/c-nu/nu裸鼠人胰腺癌Pc-3移植瘤动物模型.2.观察<32>P-磷酸铬(Cr<32>PO<,4>,<32>P胶体)对裸鼠人胰腺癌Pc-3移植瘤瘤体的抗癌作用及量效关系.3.研究<32>P胶体瘤体注射诱导Pc-3移植瘤细胞凋亡的生物学效应.4.探讨<32>P胶体瘤体注射治疗裸鼠人胰腺癌Pc-3移植瘤的机理及诱导Pc-3细胞凋亡的可能机制.研究方法实验1:36只荷Pc-3瘤裸鼠随机分为6个剂量组(3.7 MBq、7.4 MBq、14.8 MBq、18.5 MBq、29.6 MBq和冷胶体对照组0 MBq,n=6),给药后14d处死,通过SPECT显像、光镜、透射电镜及免疫组织化学检测等方法,观察不同剂量组给药后32P胶体在瘤体内积聚情况,计算14d抑瘤率、PCNA指数(PI)、肿瘤微血管密度(MVD)及形态学改变.研究<32>P胶体介入治疗Pc-3移植瘤的量效关系,确定治疗的安全有效剂量范围.实验2:30只荷瘤裸鼠随机分为10组(n=3).1~6组给予不同剂量(0.37 MBq、0.74MBq、1.48MBq、2.96 MBq、5.92 MBq和OMBq)的32P胶体,给药后24h处死;3、7~10组均给予1.48MBq<32>P胶体,不同时间(6h、12h、24h、36h、48h)处死.处死时,分离瘤体,通过流式细胞术、透射电镜及免疫组织化学检测等方法,研究肿瘤组织的细胞凋亡百分率、细胞坏死百分率与瘤体吸收剂量的量效和时效关系,观察细胞超微结构改变,定量分析Apo2.7、Caspase-3、Bcl-2、Bax相关基因的蛋白表达与吸收剂量的相关性.研究结果:实验1:<32>P胶体注射后主要浓聚并较长时间滞留在瘤体内,其它组织、脏器内的放射性核素聚集极少.各剂量组的抑瘤率依序为20.8％、38.3％、50.6％、70.2％和82.3％(F=261.34,P<0.01).肿瘤组织的PI和MVD随瘤体吸收剂量增加而逐渐降低.实验2:2~4组电镜下可见典型的凋亡细胞,细胞凋亡率分别为10.00％±1.84％,17.36％±4.33％,21.85％±3.04％o,33.67％±3.69％,和27.76％±4.09％,Pc-3瘤细胞凋亡率随注射剂量的增加而上升,注射剂量继续增大,细胞凋亡率呈下降趋势;在注射剂量同为1.48MBq条件下,各时间组的凋亡率分别为10.00％±3.02％,17.93％±2.24％,33.85％±4.54％,27.85％±3.04％,18.41％±5.40％,6h~24h凋亡率随观察时间呈正相变化,24h达峰值后转变为下降趋势.辐射诱导凋亡过程中,Bax/Bcl-2值下调,Apo2.7、Caspase-3蛋白表达均明显增加.结论:32
胶体瘤体内注射是一种安全、有效治疗胰腺癌的核素介入疗法,32
胶体瘤体内注射治疗胰腺癌的安全有效剂量范围为间距1cm给予14.8MBq~18.5MBq.<32>P胶体瘤体间质注射可诱导荷瘤裸鼠人胰腺癌Pc-3肿瘤细胞凋亡,并存在一定的剂量和时间依赖性;Apo2.7、Caspase-3、Bcl-2及Bax蛋白参与调控辐射诱导细胞凋亡过程.