蛋白质赖氨酸甲基化是一种在生物体中普遍存在的蛋白质翻译后修饰，在遗传发育和代谢等重要生命活动中发挥极其重要的作用。SMYD3(SET andMyeloid-Nervy-DEAF-1 domain-containing protein3)是一种包含SET结构域的蛋白质赖氨酸甲基转移酶，在肝癌、乳腺癌、结肠癌等多种癌细胞中表现出较高的转录活性，与肿瘤细胞的增殖、黏附、迁移和入侵等过程密切相关。　　最初报道的SMYD3的底物是组蛋白H3第4位的赖氨酸残基(H3K4)，SMYD3可独自完成该位点的三甲基化修饰。后续又有多种SMYD3的底物被相继报道，包括血管内表皮生长因子受体-1(VEGFR1)的第831位赖氨酸残基(VEGFR1 K831)，组蛋白H4第5位赖氨酸残基(H4K5)等。近期的一项研究发现，在肿瘤和LAC与PDAC细胞中，SMYD3主要定位在细胞质中，可特异性地催化丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路中的重要组分MAP3K2(Mitogen-activated protein3 kinase kinase)，在其第260位的赖氨酸残基上进行单、双和三甲基化修饰。这一重要发现将SMYD3与Ras/MEK/ERK肿瘤信号通路联系到了一起。　　关于SMYD3催化的底物类型及其与癌症的关系有着不同的结论，因此研究SMYD3的底物偏好性对人们理解其在癌症中发挥作用的机制具有重要意义。本研究采用X射线晶体学的方法，解析了人源SMYD3与底物MAP3K2以及VEGFR1小肽复合物的高分辨率晶体结构，并且用生物化学的方法研究了SMYD3底物识别的特异性。结果表明，SMYD3活性中心附近的一个较浅的疏水口袋能够特异地识别底物MAP3K2催化位点-2位的苯丙氨酸残基(F258)，而与其它可能底物该位点的亮氨酸或者精氨酸残基则不能很好地形成疏水相互作用。进一步通过分别在SMYD3和底物上突变参与这种相互作用的氨基酸残基，能够不同程度地改变SMYD3的甲基化反应活性，从而解释了SMYD3对MAP3K2具有偏好性的分子机制。本研究解析了首个SMYD3与其天然底物小肽复合物的晶体结构，为进一步研究SMYD3参与Ras信号通路及在癌症发生中的作用机制打下基础，也为针对SMYD3与底物识别的小分子抑制剂研究提供了重要线索。