富马酸替诺福韦酯(TDF),为替诺福韦的前药,是一种新型的核苷酸逆转录酶抑制剂,由美国Gilead Sciences公司研发。2001年首次在美国上市,被美国FDA批准用于HIV感染的治疗,2008年又批准用于慢性乙肝的治疗。富马酸替诺福韦酯及其相关的复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物之一,其未来的市场前景令人羡慕。本文是在已有文献的研究基础上,选择腺嘌呤为原料经缩合、氧-烷基化、水解、二次氧-烷基化及成盐五步反应合成富马酸替诺福韦酯。最终产品结构经过红外光谱、核磁共振氢谱进行表征确证。在第一步缩合反应制取R-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的过程中,研究了反应溶剂、摩尔投料比等单因素对反应的影响,同时设计了三因素正交试验考察温度、催化剂种类、催化量对反应条件进行优化,考察了不同析晶溶剂对产品收率及纯度的影响。分离出反应中产生的主要副产物,确定了其结构,回收出母液中剩余的产品,使产品的总收率达到84.3%。在第二步氧-烷基化反应制备R-9-[2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的过程中,考察了水分、不同催化剂及其量对反应的影响。本文选择叔丁醇镁作反应催化剂,并且对叔丁醇镁的合成工艺进行了优化,研究了对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成工艺并进行优化。后处理过程中,探索了合适的酸分离反应中生成镁盐的方法,最终选择对甲苯磺酸。通过对合成工艺的优化,产品的单程收率提高到69.6%。在第三步水解反应合成替诺福韦的过程中,重点考察了不同脱烷化试剂对反应的影响,寻找合适的试剂进行脱烷化反应,最终确定为TMSBr/NaCl。通过正交试验,考察了脱烷化试剂的量、反应温度及反应时间。研究并优化了重结晶过程加水量对产品收率的影响,最终替诺福韦的收率达56.6%(以R-9-(2-羟丙基)腺嘌呤计),纯度99.2%。在第四步二次氧-烷化制备替诺福韦酯的合成过程中,探究了水分对反应的影响,确定了最优反应溶剂,讨论了原料不同的加料方式对反应的影响。通过工艺条件的优化,替诺福韦酯的收率达到86.4%,纯度为98.2%。在第五步成盐反应中,重点考察了富马酸的添加量、溶剂及析晶温度,最终确定了富马酸的添加量为1.5倍替诺福韦酯,溶剂为异丙醇,析晶温度为-10~0oC。该路线反应条件温和,操作简易安全,环境友好、三废产生少,产品质量好、收率较高。经过优化研究,所得富马酸替诺福韦酯的收率达到63.4%(以替诺福韦计),纯度为98.8%,降低了富马酸替诺福韦酯的生产成本,易于工业化生产。