阿尔兹海默病（Alzheimers disease，AD）是一种在老年人群中高发的神经退行性疾病，主要分为家族性AD（familial AD，fAD）和散发性AD(sporadic AD，sAD)两种。目前，AD，特别是sAD的发病机制仍不清楚。AD病人体细胞来源的iPS细胞因为携带和病人相同的遗传背景，在AD发病及治疗策略的研究中具有极大的应用前景。在本项研究中，我们建立了47位志愿者尿液细胞或外周血单核细胞来源的、不含外源基因插入的iPS细胞系共347株，涵盖早发型sAD、晚发型sAD、fAD和与其年龄匹配的健康对照，形成了较为完整的AD iPS细胞库。通过建立和完善人iPS神经定向分化系统，我们可以高效地将这些iPS细胞定向分化为大脑皮层谷氨酸能神经元或基底前脑乙酰胆碱能神经元(Basal forebrain cholinergic neuron，BFCN)，成功地建立了病人特异的AD细胞模型。与对照相比，AD iPS细胞分化得到的大脑皮层神经元表现出较高的Aβ分泌、Tau磷酸化和Tau蛋白表达水平，很好地再现了AD的典型病理特征;此外，我们发现iPS分化得到的神经元中，BFCN分泌Aβ水平显著低于具有相同遗传背景的大脑皮层谷氨酸能神经元，且大脑皮层谷氨酸能神经元对Aβ42寡聚体毒性更加敏感，这些结果为AD发病机制的揭示提供了新的线索。TRPC6是一种非选择性钙离子通道蛋白。前期研究表明，在过表达人APP基因的HEK293细胞和小鼠脑中，TRPC6可以与APP相互作用减少Aβ的产生。在我们的AD细胞模型中的研究发现，TRPC6在AD患者外周血及其iPS分化得到的皮层神经元中均有较低的表达。并且，在神经元中TRPC6在AD组和对照组之间的表达差异出现在Aβ分泌、Tau磷酸化和Tau蛋白表达水平出现差异之前，具有作为AD早期诊断标记的潜能。向神经元培养体系中添加TRPC6片段或其激动剂hyperforin均可有效地降Aβ分泌、Tau磷酸化和Tau蛋白表达水平，对AD治疗的研究具有积极的提示作用。目前临床上缺乏针对AD的早期诊断标记，对确诊AD患者也没有有效的治疗手段，基于AD病人iPSC的细胞模型为AD发病机制的研究和早期诊断标记及小分子药物的筛选提供了理想的研究平台。