论文部分内容阅读
高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的独立危害因子,并且影响2型糖尿病的患病风险。人体脂肪酸的构成对心血管疾病、2型糖尿病等代谢性慢性疾病的预防和治疗起着重要作用。最近的研究表明,n-3多不饱和脂肪酸与血浆同型半胱氨酸浓度相关,但其调节机理不清楚。不同遗传背景的人群间的研究结果差异较大。同型半胱氨酸代谢基因的遗传变异对同型半胱氨酸代谢及2型糖尿病患病风险的机制还不清楚。因此,本论文主要从以下几个方面探讨脂肪酸-基因型交互作用对血浆同型半胱氨酸和2型糖尿病的调节作用,并阐明其机理：1)脂肪酸代谢关键基因多态性对血浆、红细胞膜磷脂脂肪酸的影响；2)不同种族、饮食习惯、健康状况的人群膳食、血浆、红细胞膜磷脂脂肪酸构成与血浆同型半胱氨酸浓度的关系；3)n-3多不饱和脂肪酸降低血浆同型半胱氨酸的机理研究；4)膳食、红细胞膜脂肪酸与基因多态性交互作用对血浆同型半胱氨酸的调节作用。5)中国人血浆磷脂脂肪酸与2型糖尿病、代谢综合症和高血压的关系；6)同型半胱氨酸代谢关键基因多态性对2型糖尿病患病风险的影响；主要研究结果表明：1.中国2型糖尿病人和健康人FADS3(rs174455)、FADS1(rs174537)、FADS2(rs174575)基因型与血浆、红细胞膜磷脂n-6多不饱和脂肪酸和n-3多不饱和脂肪酸代谢显著相关。PEMT基因型和单体型与血浆磷脂多不饱和脂肪酸显著相关。PEMT通过影响磷脂n-3多不饱和脂肪酸的构成来间接的影响多不饱和脂肪酸对同型半胱氨酸的调节作用。2.n-3多不饱和脂肪酸与血浆同型半胱氨酸负相关。素食人群癌症死亡率和缺血性心脏病死亡率显著低于非素食人群的死亡率；但全死因死亡率、循环疾病死亡率和脑血管疾病死亡率并没有显著低于非素食人群。n-3多不饱和脂肪酸对2型糖尿病、代谢综合症及高血压都有一定的预防作用。饱和脂肪酸增加了患慢性疾病风险。尽管如此,脂肪酸在体内会与血管疾病的危险因子如同型半胱氨酸相互作用共同影响2型糖尿病等慢性疾病的患病风险。3.细胞培养和动物实验的结果证实,补充n-3多不饱和脂肪酸显著改善组织脂肪酸组成；n-3多不饱和脂肪酸通过调节甲硫氨酸代谢通路以及磷脂代谢通路关键酶活性表达及基因表达来调节同型半胱氨酸浓度。不同长链脂肪酸对同型半胱氨酸的调节机理不同。4.美国波多黎各人MAT1A和MTHFR基因变异会直接导致血浆同型半胱氨酸浓度的升高；膳食脂肪酸与MATIA和MTHFR基因型交互作用调节血浆同型半胱氨酸的浓度；生活方式(如抽烟、饮酒、运动)不仅独立而且与甲硫氨酸代谢基因型交互作用影响血浆同型半胱氨酸的浓度。中国人MTHFR、MTR、MTRR、MATIA、PEMT基因变异会直接导致血浆同型半胱氨酸浓度的升高；红细胞膜磷脂脂肪酸与MTHFD.MTHFR.PEMT基因型交互作用调节2型糖尿病人血浆同型半胱氨酸的浓度；5.同型半胱氨酸代谢关键基因多态性MTHFR(rs1801131)、MTHFD(rs2236225)、PEMT (rs4646356).PEMT(rs4646406)与2型糖尿病患病风险显著相关。MAT1A、MTHFR、PEMT单体型会影响中国人患2型糖尿病的风险。2型糖尿病人血浆同型半胱氨酸浓度较健康人的高。MTHFR 677 TT显著增加了患2型糖尿病的风险。MAT1A_i15752和MAT1A_d18777变异位点会影响同型半胱氨酸浓度并增加患2型糖尿病的风险。另外,PEMT基因型和单体型显著增加了患2型糖尿病的风险。综上所述,中国人多不饱和脂肪酸代谢基因多态性会影响血浆、红细胞膜磷脂脂肪酸组成；n-3多不饱和脂肪酸能够通过调节甲硫氨酸代谢关键酶基因表达和活性降低血浆同型半胱氨酸的浓度；同型半胱氨酸代谢关键基因变异会影响血浆同型半胱氨酸浓度并增加2型糖尿病患病风险：脂肪酸与基因型交互作用调节血浆同型半胱氨酸浓度及2型糖尿病患病风险。因此,根据遗传背景,个性化的增加n-3多不饱和脂肪酸摄入而降低饱和脂肪酸的摄入能够预防高同型半胱氨酸血症和2型糖尿病的发生。本论文对为阐明n-3多不饱和脂肪酸降低同型半胱氨酸的机理、阐明高同型半胱氨酸血症和2型糖尿病发生发展的分子生物学和遗传学机制及可能存在的基因-环境交互作用等具有重要的理论和现实意义。