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肺癌是世界范围内最常见、致死人数最多的恶性肿瘤，每年发病率和致死率居高不下。肺癌以手术治疗和放化疗为主，近年靶向治疗，免疫治疗等为肺癌提供了新治疗手段，但仍存在预后差，副作用大、耐药性等问题。肺癌的发生和空气污染、吸烟等因素密切相关，约85％的肺癌死亡患者因吸烟所致。多环芳烃等致癌物是烟草烟雾和空气污染物中主要致癌成分，其代谢产物可以导致基因组发生突变，肺细胞增殖异常。 癌症最大的两个恶性特征是增殖和转移，而转录因子异常表达和癌症细胞增殖、细胞转移、细胞死亡、细胞自噬、细胞代谢、血管生成以及化疗耐药等特性密切相关。为了系统性综合研究转录因子在肺癌增殖中的作用，我们通过高通量小干扰RNA(siRNA)方法敲低A549肺癌细胞中1530个转录因子，通过评估A549细胞的存活验证对肺癌细胞增殖影响显著的转录因子。我们发现133个转录因子促进A549细胞增殖，160个转录因子抑制A549细胞增殖。通过对促癌转录因子和抑癌转录因子基因富集分析发现，两者均在AP-1转录因子网络，ALK1等信号通路富集，而促癌转录因子特异地在HDAC介导的信号通路富集，抑癌转录因子特异地在CDC42信号通路中富集。我们通过结合10例宣威病人肺癌表达谱芯片数据以及Oncomine数据库肺癌数据、TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库肺癌数据，综合分析肺癌病人预后负相关10个促癌基因以及和预后正相关11个抑癌基因在癌和癌旁表达及生存期情况。 我们选择转录因子IRX5(Iroquois Homeobox Protein5)进一步研究探讨。IRX5具有调节胚胎、心脏、骨骼发育等功能，IRX5在乳腺、结直肠等癌症中高表达，参与调节细胞周期、细胞凋亡等过程，说明IRX5对癌症的发生发展起重要作用，但IRX5在肺癌中的表达及功能未知。我们发现IRX5在肺癌病人癌组织中高表达，通过siRNA或shRNA沉默不同肺癌细胞系内源IRX5显著抑制肺癌细胞增殖、克隆形成和细胞周期。我们发现，部分生物数据库中吸烟患者IRX5表达显著高于不吸烟者，提示吸烟可能导致IRX5表达增多。烟草烟雾和空气污染物组分多环芳烃BAP(Benzopyrene)处理不同的肺癌细胞系，IRX5的mRNA和蛋白水平表达升高，并且BAP处理使IRX5的启动子活性上调，可能和启动子甲基化水平降低，甲基转移酶DNMT3A的失活有关。免疫印记实验表明IRX5敲低后对肺细胞增殖、自噬、凋亡等信号通路信号分子影响不显著，但影响周期蛋白cyclinD1的表达。做为转录因子，RT-PCR实验表明IRX5在转录水平调节CCND1的表达。双荧光素酶报告系统实验表明，IRX5过表达可以转录激活CCND1，CCND1启动子截短突变体实验表明IRX5可能在CCND1转录起始位点上游500bp-1000bp存在直接或者间接结合位点。IRX5转录结合激活域Homeodomain缺失后，对CCND1启动子的转录激活作用消失。在裸鼠体内注射对照和IRX5敲低组A549细胞实验表明，IRX5敲低后在小鼠体内抑制A549肺癌细胞系的增殖。因此，肺癌发生发展关键转录因子的筛选鉴定为肺癌治疗靶点提供新的理论指导，转录因子IRX5可以做为肺癌治疗的新靶点并对肺癌治疗具有重要临床指导意义。