4,6-二取代含氟嘧啶衍生物的合成与生物活性

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嘧啶是一类重要的含氮杂环化合物,具有独特的生物活性,将氟原子及含氟基团引入到嘧啶杂环类化合物中可能使生物活性倍增。利用已知中间体进行氟化改造、用亚活性结构拼接法将不同生物活性的基团集于同一分子中,是创制新含氟农药的一个重要方法。2-氨基-4,6-二取代嘧啶类化合物是一类重要的农药中间体,为了寻找具有生物活性的新型含氟嘧啶类化合物,本论文采用生物等排理论,设计将三氟甲基、三氟乙氧基引入到2-氨基嘧啶结构中。以廉价盐酸胍、氰基乙酸乙酯和丙二酸二乙酯为起始原料经环合反应合成嘧啶,三氯氧磷(POCl3)氯代芳羟基,三氟甲基化,三氟乙氧基化设计合成了4个2-氨基-4,6-二取代的含氟嘧啶类化合物。采用亚活性基团拼原理,分别采用烯烃类、羧酸类、苯环类、氯苯类分别与三氟乙氧基取代的2-氨基嘧啶类化合物反应,合成了10个未见文献报道的含氟嘧啶胺类和酰胺类化合物,分析优化了反应条件,所得化合物结构经1H NMR、IR和GC-MS分析确认。  对关环反应机理进行了分析,优化了反应条件。研究了不同碱、不同温度和后处理不同pH值对收率的影响。乙醇作溶剂,n(盐酸胍):n(氰基乙酸乙酯):n(乙醇钠)的投料比为1:1.2:2.2,在回流条件下,后处理pH值为8时产品收率最高。对了POCl3氯代芳羟基的反应条件进行了优化,研究了POCl3的用量和乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯三种不同溶剂对产品收率的影响。采取POCl3和三乙胺反相滴加顺序,当n(原料):n(POCl3)=1:2.2时以反应完全,溶剂选择1,2-二氯乙烷做溶剂时反应收率最高。对三氟乙氧基取代反应条件进行了优化。反应需要极性非质子溶剂作溶剂,反应要在无水环境且有惰性气体保护的条件下在密闭装置中进行。实验中考察了四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜几种极性非质子溶剂对反应收率的影响,研究了不加催化剂(Bald)、和加了CuBr、CuI和KI几种催化剂对反应的影响,当溶剂选择为四氢呋喃时,催化剂选择Ⅺ时候,反应收率最高,且后处理最方便。  对合成的目标化合物做了初步的生物活性测试,在100mg/L浓度下,化合物3b对马铃薯早疫病和烟草炭疽病有良好的较好抑菌活性,抑制率分别达85.0%和84.8%;化合物3c对烟草炭疽病的抑制率为75.0%。化合物4i在浓度100mg/L时对稗草茎和根的抑制率为100%和99.0%,表现出很好除草活性;该系列化合物的除草活性要明显优于杀菌活性,定性构效关系表明该系列的酰胺类化合物的可以作为除草剂的先导化合物进一步研究。
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