自从顺铂在临床上成功应用，铂类药物用于肿瘤治疗已经有三十多年。目前，顺铂是使用最广泛的抗肿瘤药物之一，对泌尿生殖系统肿瘤以及头颈部癌、小细胞性肺癌多种癌症等具有良好的疗效，特别是睾丸癌和卵巢癌。尽管顺铂对这些肿瘤的治疗效果显著，但它在临床上的使用仍然受到毒副作用和耐药性等问题的限制。服用顺铂给病人带来了严重的毒副作用，如肾毒性、胃肠毒性和耳毒性等。更重要的是，有些肿瘤具有顺铂耐药性，包括固有耐药性和获得耐药性。耐药性的存在使得顺铂的临床应用范围变窄。另外，顺铂的水溶性低，给临床治疗带来了不便。为了克服这些缺点，第二代和第三代铂类抗肿瘤药物相继面世，其中卡铂和奥沙利铂是最成功的例子。尽管这些铂类药物在改善顺铂的毒副作用和克服耐药性方面都取得了一定的进步，但由于它们的结构与顺铂相似，活化后与铂类药物的潜在靶分子形成的活性物种也相似，从而无法有效扩大顺铂的抗肿瘤谱。因此，人们设计合成了多种非经典的铂类配合物，包括反式铂配合物、单功能铂配合物、多核铂配合物等。这些配合物表现出不同于顺铂的活性特征。本论文的第一章综述了这些临床铂类配合物以及具有抗肿瘤活性的新型铂类配合物的发展和最新研究状况，重点阐述了具有非经典结构和特殊活性的多核铂配合物，同时介绍了铂类配合物在细胞水平上的机理研究以及本论文主要使用的技术手段，说明了本论文的研究目标--研究临床铂类药物和新型双核铂配合物对人卵巢癌细胞的活性以及抗肿瘤机理。　　 奥沙利铂在2002年经美国食品药物局批准用于治疗结直肠癌。作为第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂对顺铂耐药性(包括固有耐药性和获得耐药性)的多种肿瘤具有很好的活性。例如，奥沙利铂对顺铂难以治愈的结直肠癌的治疗效果显著，目前是治疗结直肠癌的主要化疗药物之一。另外，有些肿瘤病人容易在多轮顺铂治疗中产生耐药性，即获得性耐药性，如卵巢癌病人。顺铂和卡铂与其它药物联合使用，是目前治疗卵巢癌的主要方案，但这些药物对于己产生耐药性的卵巢癌复发病人往往效果不佳。因此，奥沙利铂是一个具有潜在应用价值的药物，它作为单药或者与其它药物联用，用于治疗卵巢癌的研究正处于临床试验阶段。本论文的第二章测试了奥沙利铂作为单药对人卵巢癌COC1细胞的活性，并利用流式细胞术、荧光显微镜、免疫印迹等技术手段研究奥沙利铂的抗肿瘤机理。与顺铂一样，奥沙利铂能有效抑制人卵巢癌COC1细胞的增殖，并诱导出一系列细胞内事件，包括细胞形态变化、细胞周期停滞、线粒体跨膜电位降低等。不同的是，奥沙利铂能通过一种未曾被报导的细胞死亡方式杀死COC1细胞。这种死亡方式同时表现出坏死和凋亡的形态特征，包括细胞膨胀和随后的细胞缩小。结果表明，奥沙利铂之所以不与顺铂产生交叉耐药性，是因为它通过特殊的机理产生药效的。　　 多核铂配合物是一类有潜力的新型抗肿瘤药物，这类配合物在大量临床前试验中表现出与单核铂配合物不同的特殊活性。通常认为，多核铂配合物的特殊活性是由于顺铂及其相似物与DNA主要形成1，2-d(GpG)和1，2-d(ApG)链内交联产物，而多核铂配合物主要与DNA形成长程的链内和链间交联产物。这种Pt-DNA交联产物可以激活一系列细胞内的反应，并导致肿瘤细胞死亡。目前为止，人们的注意力大多集中在多核铂配合物与DNA在分子水平上的相互作用，而在细胞对这类配合物的反应方面的研究相对少。这方面知识的缺乏妨碍了具有抗肿瘤活性的多核铂配合物的合理设计和进一步发展。最近，本课题组发现两个新型双核铂配合物{[cis-Pt(NH3)2Cl]2L1}(NO3)2和{[cis-Pt(NH3)2Cl]2L2}(NO3)2(L1=α，α-diamino-p-xylene，L2=4，4-methylenedianiline)不仅表现出异于顺铂的独特的DNA结合方式，而且这种特殊的DNA损失可能诱导出肿瘤细胞内特殊的死亡通路。论文的第三章研究了两个新型双核铂配合物对人卵巢癌COC1细胞的毒活性以及抑制细胞的作用机理。结果发现，双核铂配合物使COC1细胞周期阻滞在G2/M期，而非S期；对激酶ERK磷酸化的影响比顺铂明显；没有诱导PARP-1蛋白片断产生。研究多核铂中心以及桥联配体对多核铂配合物抗肿瘤活性的影响，有助于合理设计高效的、能克服顺铂交叉耐药性的铂类抗肿瘤配合物。