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血糖稳态的维持是人体各器官发挥正常生理功能的前提，血糖水平过高或过低都会对各组织器官产生损伤。血糖稳态的维持主要受胰岛素和胰高血糖素调控。如果各器官对胰岛素和胰高血糖素的应答反应发生异常，那么机体血糖稳态就无法维持。机体血糖稳态失衡的最典型的疾病就是糖尿病。胰岛素抵抗和胰高血糖素亢进是糖尿病发病的主要原因。但细胞应答胰岛素和胰高血糖素产生反应的详细机制一直不清楚，因此也使得人们一直无法很好的理解糖尿病的发病机制。 我们从主要负责细胞应答外界刺激的早期应激蛋白Egr-1入手，使用染色质免疫共沉淀(ChIP)以及凝胶迁移实验(EMSA)，发现并鉴定了其非常重要的一个靶基因香叶基香叶基焦磷酸合成酶GGPPS。GGPPS在细胞中通过合成GGPP，促进Ras以及Ras相关的小G蛋白的C末端发生香叶基化，结合到细胞膜上并被激活，触发下游MAPK信号通路。细胞外刺激的持续进行，将使Egr-1/GGPPS/MAPK信号通路持续激活，使细胞产生一系列应激反应。 接下来，我们首先探索了Egr-1及其靶基因GGPPS是否参与调控胰岛素信号通路。我们发现，在胰岛素长期刺激下，Egr-1/GGPPS同样能在细胞中促进Ras蛋白的异戊二烯化并结合到细胞膜上，并持续激活下游MAPK/Erk1/2信号。持续激活的Egr-1/GGPPS/MAPK信号通路，通过促进IRS-1丝氨酸612位的磷酸化，抑制了IRS-1的活性，进而抑制PI3K/AKT信号通路，导致细胞发生胰岛素抵抗。抑制了Egr-1/GGPPS/MAPK信号通路的任何一个环节，都将使细胞的胰岛素抵抗得到缓解，提高整体胰岛素敏感性。因此，胰岛素触发的Egr-1/GGPPS/MAPK是一种重要的胰岛素信号通路的负调控机制， 进一步，我们猜想Egr-1/GGPPS/MAPK是否参与了机体血糖稳态的调控？由于肝脏是机体调控血糖水平的中枢组织，于是，我们重点探索了在餐后和饥饿两种状态下，肝脏应答胰岛素和胰高血糖素反应的机制。我们发现肝脏Egr-1和GGPPS能应答胰岛素的刺激而表达上调，并且GGPPS的表达依赖Egr-1的转录活性。胰岛素刺激下，Egr-1/GGPPS能激活Ras/MAPK信号通路，负反馈调节肝细胞胰岛素信号通路PI3K/AKT，防止肝脏在餐后对胰岛素信号过度反应。 而在饥饿状态下，肝脏Egr-1同样能应答胰高血糖素刺激而表达上调，调控肝脏糖异生。并且，在胰高血糖素的刺激下，我们发现并鉴定了Egr-1的另一个靶基因C/EBPα，并证明Egr-1/C/EBPα通过直接促进肝脏糖异生基因表达，正反馈调控肝脏应答胰高血糖素进行的糖异生。更有意义的是，我们发现:当在早期干预2型糖尿病模型db/db小鼠肝脏Egr-1的表达水平后，小鼠的2型糖尿病症状得到显著缓解。 综上所述，Egr-1是细胞应答胰岛素和胰高血糖素，调控在餐后和饥饿状态下机体血糖稳态的关键早期应激蛋白，提示我们细胞Egr-1的异常表达可能是2型糖尿病发病的重要原因。这使我们更好的理解了正常状态下机体血糖稳态调控的机制，也为更好的理解2型糖尿病的发病机制以及为临床治疗提供了很好的思路。