【摘 要】
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胚胎发生过程中的神经系统对外源性化学物质的敏感性很高,极易受到杀虫剂等环境污染物的干扰。广泛、大量使用的拟除虫菊酯类杀虫剂会通过多种途径进入人体。目前拟除虫菊酯及其代谢产物已在全球各地孕妇尿液和母乳中普遍检出。拟除虫菊酯能够穿越胎盘屏障,并能通过母乳喂养等方式传递给发育中的胎儿及婴儿,可能与婴幼儿不良神经发育结局有关。拟除虫菊酯引起的发育毒性已经引起研究者的重视,但针对胚胎发生早期拟除虫菊酯暴露的
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胚胎发生过程中的神经系统对外源性化学物质的敏感性很高,极易受到杀虫剂等环境污染物的干扰。广泛、大量使用的拟除虫菊酯类杀虫剂会通过多种途径进入人体。目前拟除虫菊酯及其代谢产物已在全球各地孕妇尿液和母乳中普遍检出。拟除虫菊酯能够穿越胎盘屏障,并能通过母乳喂养等方式传递给发育中的胎儿及婴儿,可能与婴幼儿不良神经发育结局有关。拟除虫菊酯引起的发育毒性已经引起研究者的重视,但针对胚胎发生早期拟除虫菊酯暴露的影响研究并不充分,早期神经发育毒性的分子机制仍不清晰。本研究以环境和人体中检出最普遍的氯氰菊酯为拟除虫菊酯代表,根据环境残留设置20μg/L,100μg/L及500μg/L暴露浓度,以斑马鱼为实验模型,在受精卵至体节期（0-24hpf）的胚胎发生早期开展暴露,通过评估氯氰菊酯对胚胎发育的持续影响,检测化合物在胚胎中的积累和消除,并进一步结合高通量测序和分子生物学方法探索对胚胎转录水平、神经递质、电压门控离子通道等的影响,全面解析氯氰菊酯对斑马鱼胚胎早期神经发育影响机制。主要研究结果如下:（1）通过对胚胎发生早期氯氰菊酯暴露后胚胎生长发育及行为学分析,发现胚胎发生早期氯氰菊酯暴露不会影响斑马鱼存活和生长发育,但能显著增强胚胎膜内活跃性,进而导致胚胎孵化提前。暴露结束后,暴露组斑马鱼幼体的运动距离、最大运动速度和运动活跃性仍显著高于对照组,表现出氯氰菊酯对胚胎的持续神经发育影响。（2）利用UPLC-MS检测斑马鱼胚胎及幼体中氯氰菊酯的积累和消除情况,结果发现氯氰菊酯可以穿过胚膜,被发育中的胚胎迅速积累,胚胎体内的积累量存在剂量反应关系。斑马鱼胚胎及幼体对氯氰菊酯均具有一定代谢能力,且当体内负荷更高时,消除初期有更高的消除速率。（3）通过高通量测序发现胚胎发生早期氯氰菊酯暴露会引起基因差异性表达,且会改变细胞组分和分子生物学功能相关基因表达的时间。差异基因显著富集到PI3K-Akt、雌激素受体及胞外基质受体相互作用信号通路,表现出对细胞生长、细胞分化、细胞周期调控及信号传导过程的改变。（4）通过实时荧光定量PCR和酶联免疫反应检测胚胎及幼体乙酰胆碱和Ca2+信号通路相关基因表达及物质含量,结果发现氯氰菊酯暴露会诱导胚胎期胆碱运输载体及烟碱型乙酰胆碱受体基因表达显著上调,导致钙调蛋白及下游靶点钙调蛋白激酶、钙调神经磷酸酶、一氧化氮合酶基因表达上调。此外通过使用Na+通道阻断剂,发现氯氰菊酯可以引起Na+通道的开放。暴露停止后,Ca2+信号通路和乙酰胆碱系统的变化比Na+通道开放更快恢复正常,Na+通道上的影响表现出更高的敏感性。本文探究了胚胎发生早期氯氰菊酯暴露对斑马鱼神经发育的影响,关注到了胚胎膜内活跃性这一重要发育神经毒性终点。综合化学和分子生物学手段,发现氯氰菊酯早期暴露能够被胚胎快速积累,通过影响Na+通道开放,激活CALM-Ca N/Ca MKII/NOS信号通路,并上调神经递质受体和运输载体的表达,影响神经兴奋的传递,进而导致个体神经发育影响,研究结果将为拟除虫菊酯的神经发育毒性评估提供科学参考。
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