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神经退行性疾病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),是老年人群痴呆最普遍的原因,也是老年人病态和死亡的主要原因之一.这种疾病的发病机制到目前为止还不清楚,但是现在已经提出很多假说.并且基于这些假说正在对多种类型的药物进行研究,以期找到有效预防、缓解和逆转阿尔茨海默病发病病程的药物.依据CPP32活性中心的晶体结构,以及CPP32与其抑制剂复合物的晶体结构,并且对目前已有报道的CPP32抑制剂的构效关系进行分析的基础上,设计了分别为三肽和四肽长度的,以spacer-Asp和Asp-spacer-Asp为骨架的,C末端为醛等价体的缩氨基脲类含天冬氨酸拟肽类化合物.Asp作为P1位残基,是根据CPP32的天然底物特异性,CPP32是半胱天冬蛋白酶,能特异性地裂解底物的天冬氨酸残基部位;而且现有的CPP32抑制剂都含有天冬氨酸残基.本论文先从改变spacer碳链长度入手获得一系列的缩氨基脲类含天冬氨酸的拟肽类化合物.天冬氨酸肽因副反应比较多,合成有一定难度,而改变碳链骨架的天冬氨酸拟肽类化合物的合成,难度更大.本论文探索了两条反应路线合成目的化合物.一是从关键中间体Weinreb酰胺3出发,先和spacer或spacer,Asp反应合成目标分子的碳链骨架,然后经LiAlH4还原到醛,醛和氨基脲缩合得目标分子;二是从Weinreb酰胺3先还原缩合成脲,然后缩氨基脲形式的单体天冬氨基酸再和spacer或spacer,Asp结合生成C骨架,得到目标分子.从路线一得到了醛的前体Weinreb酰胺形式的重要中间体Boc-Asp(OBzl)-β-Ala-Asp(OBzl)-N(OMe)Me(化合物6),和Boc-β-Ala- Asp(OBzl)-N(OMe)Me(化合物4),并对反应路线进行了合理改进,对下一步的探索打下了基础.在实验路线二中:1、合成了以spacer-Asp为骨架的目的化合物Boc-β-Ala-Asp(OBzl)-Sc(化合物9),BocNH-(CH<,2>)<,3>CO-Asp(OBzl)-Sc(化合物14),和BocNH-(CH<,2>)<,4>CO-Asp(OBzl)-Sc(化合物18).2、合成了以Asp-spacer-Asp为骨架的目的化合物.3、还改进了关键中间体Boc-Asp(OBzl)-H(化合物7)的合成方法,提高了反应产率.4、因IBCF禁运,探索了关键中间体Boc-Asp(OBzl)N(OMe)Me(化合物3)四种合成方法.5、对天冬氨酸拟肽类化合物的C末端变化进行了初步探索,合成了C端Michael受体形式和氯乙胺化的两个化合物.本论文共合成了21个化合物.其中目的化合物分子6个,即化合物9,11,14,15,18,19;重要中间体5个:化合物3,4,6,8;及C末端变化的化合物20,21,未见文献报导.