【摘 要】
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背景:胰腺癌是一种恶性程度高的消化道肿瘤,以起病隐匿、进展快、转移早、耐药性强、预后差而闻名。脂质代谢异常是促进胰腺癌发生发展的关键因素。因此,基于脂质代谢途径寻找促进胰腺癌肿瘤细胞凋亡、提高化疗药物敏感性的分子靶点,并阐明其作用机制,对治疗胰腺癌具有重要的临床意义。目的:我们的前期研究显示,抑制SCD1可以通过提高内源性神经酰胺水平以促进肿瘤细胞凋亡,然而SCD1及相关神经酰胺在胰腺癌中的表达规
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背景:胰腺癌是一种恶性程度高的消化道肿瘤,以起病隐匿、进展快、转移早、耐药性强、预后差而闻名。脂质代谢异常是促进胰腺癌发生发展的关键因素。因此,基于脂质代谢途径寻找促进胰腺癌肿瘤细胞凋亡、提高化疗药物敏感性的分子靶点,并阐明其作用机制,对治疗胰腺癌具有重要的临床意义。目的:我们的前期研究显示,抑制SCD1可以通过提高内源性神经酰胺水平以促进肿瘤细胞凋亡,然而SCD1及相关神经酰胺在胰腺癌中的表达规律及作用尚未见报道。因此本课题将研究SCD1/神经酰胺信号通路的交流机制,以及对胰腺癌细胞的影响。方法:本实验先收集临床胰腺癌患者组织样本及其配对的癌旁组织,通过Western-Blot、免疫组化、免疫荧光、HPLC-MS/MS等方法阐述SCD1蛋白及内源性神经酰胺脂质在胰腺癌中的表达规律。随后选用人胰腺癌细胞系Panc-1,通过转染siRNA及使用抑制剂方法,探究SCD1与神经酰胺具体交流机制,通过与胰腺癌一线药物吉西他滨联用,揭示抑制SCD1后,促进胰腺癌细胞凋亡及改善胰腺癌耐药的作用机制。构建裸鼠胰腺癌移植瘤模型,进一步验证细胞实验结果。结果:SCD1在腺癌组织中的表达高于癌旁组织。在Panc-1细胞中,抑制SCD1可通过上调内源性神经酰胺含量诱导胰腺癌细胞凋亡,且增强一线化疗药物吉西他滨的敏感性。在胰腺癌中,抑制SCD1导致的CerS6高表达选择性催化部分具有肿瘤抑制作用的鞘脂,如二氢神经酰胺的生物合成。CerS6的高表达可能是由于过量累积的SFA水平和p53激活所致。结论:SCD1在胰腺癌中高表达,抑制SCD1所诱导的细胞凋亡,是由CerS6升高促进神经酰胺表达增多所致,靶向SCD1/CerS6联合一线治疗药物吉西他滨共同使用,可能是治疗胰腺癌的一种新策略。
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