盘状结构域受体(discoidin domain receptors，DDRs)是以胶原蛋白为内源性配体的受体酪氨酸激酶，包括DDR1和DDR2两个亚型。DDRs信号通路参与细胞增殖、存活、迁移、侵袭以及上皮细胞间充质转化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)等生物过程。其异常表达往往与疾病的发生发展密切相关。　　胰腺癌是恶性程度非常高的肿瘤之一，易转移，死亡率高。胰腺癌的局部侵袭能力以及早期转移能力与Ⅰ型胶原活化的DDR1诱导的上皮细胞间充质转化息息相关。因此DDR1可以作为胰腺癌治疗的潜在靶标。　　我们课题组前期报道了一系列四氢异喹啉骨架的DDR1小分子抑制剂用于治疗肺纤维化。但是其代表化合物2-2ar缺乏对原肌球蛋白受体激酶家族(Tropomyosin Receptor Kinases，TRKs)的选择性，对TRKs的抑制可能会引起神经毒副作用，这促使我们发现选择性更高的DDR1抑制剂。在分析2-2ar与TRKC的作用模式的基础上，我们成功设计合成了一系列二氢茚环骨架的DDR1抑制剂。代表性化合物2-34a不仅提高了对TRKs家族的选择性，同时体外激酶活性测试实验中显示其能够特异性抑制DDR1的活性，表现出了极佳的选择性。此外，2-34a口服生物利用度可达到89.9％，显示其优秀的体内药代性质。进一步研究表明，化合物2-34a在胰腺癌细胞侵袭模型中显示出良好的抑制效果。　　近年来，光亲和标记技术（Photoaffinity Labeling，PAL）被发展为确定药物在细胞水平的作用靶标以及药物-靶标作用的重要手段之一。该方法主要是在活细胞水平利用带有光敏基团的药物母核分子与目标蛋白在紫外光激发下形成不可逆共价键，实现在正常生理环境下精准地确定药物靶标之间作用。　　急性髓系白血病(Acute myelogenous leukemia，AML)是一类髓系造血干/祖细胞恶性疾病，具有高度异质性。近年来针对AML的靶向药物研究发展迅速。Bcl-2选择性抑制剂ABT-199和MDM2抑制剂RG7388在AML动物模型中联合使用能够产生强效协同抗肿瘤效用。但是联合用药机制并未得到很好地阐释，限制了这一组合进一步地临床应用。FLT3强效抑制剂Crenolanib目前处于临床试验Ⅲ期，具有治疗AML耐药的潜力。但是其细胞的潜在靶点目前还未完全揭示，对其临床毒副作用机制缺乏了解。　　我们基于ABT-199和RG7388设计的光亲和探针AB-1，AB-2和RG-1能够在MCF-7细胞内同时鉴定到五个相同蛋白，ITPR1，GSR，RER1，VDAC2和PDIA3。后续的靶点验证以及活性测试进一步为ABT-199和RG7388联合用药奠定了理论基础。另外，我们基于Crenolanib设计的光亲和探针CR-1在细胞层面鉴定到一系列未被报道的蛋白，如HIST1H4A，HYOU1，EXOC4和MDH2。我们同时设计了一系列荧光探针，成功实现了活细胞以及组织水平上靶标的检测和对药物的定位。　　本论文通过合理的药物设计策略获得一系列特异性的DDR1抑制剂。化合物2-34a不仅为研究DDR1生物学作用提供了有价值的小分子探针，同时也为治疗胰腺癌提供了重要的先导化合物。同时，本论文利用光亲和标记技术探究了ABT-199和RG7388联合用药机制，考察了FLT3抑制剂Crenolanib的潜在靶点，并通过生物成像技术实现了药物分子与靶标的共定位。这为深入理解急性髓系白血病靶向药物联合用药机制以及毒副作用奠定了基础。