【目的】斑马鱼已广泛应用于药物毒物学、生态环境毒物学等研究领域。通过应用斑马鱼模型评估药物的安全性,可以发现药物对心脏、血管、神经等发育方面的影响,为药物合理使用及规避应用风险提供理论参考。丹参作为传统上品中药,应用历史悠久,成分复杂。丹参酮IIA是其主要的活性成分,具有良好的生物活性,但由于邻苯二醌结构等使得临床使用具有一定局限性,因此,本研究选取丹参酮IIA及对其结构进行改造优化活性良好的丹参酮IIA衍生物TA20应用斑马鱼模型同时进行心脏、血管、神经行为等安全性评价。涉及中草药和化学药品如抗肿瘤药的药物不良反应案例数量逐年增加,药物的毒副作用会对心脏、血管、神经和预后等方面产生不良影响。癌症严重威胁着我们的健康,临床使用的抗肿瘤化学治疗药物均有不同程度的毒副作用,有些严重的毒副反应是限制药物剂量或使用的直接原因。抗肿瘤药促进术后并发症的发生成为癌症切除术后的抗肿瘤药一个潜在毒副作用。抑制肿瘤细胞增殖,同时抑制术后炎症并发症的化合物已成为抗癌药物的候选药物之一。本研究同时对抗肿瘤药菲并咪唑衍生物进行了抗肿瘤活性和术后炎症并发症进行研究。【方法】(1)以斑马鱼胚胎的存活率、致畸率、孵化率、体长、伤口愈合能力等指标观察药物对斑马鱼形态发育的影响;(2)以斑马鱼胚胎的心脏面积、心率、静脉窦-动脉球(SV-BA)间距作为心脏发育评价指标,以肠下静脉(SIVs)生长情况作为血管发育评价指标,来观察药物对斑马鱼心血管发育的影响;(3)通过观察自发尾收缩次数、触碰后的逃避行为次数评价药物对斑马鱼神经行为发育的影响。(4)通过体外MTT和体内肝癌斑马鱼模型研究了新合成表征的菲并咪唑衍生物(L082和L142)的抗肿瘤活性;通过切尾诱导炎症反应研究菲并咪唑衍生物L082对伤口炎症反应的影响,并进一步通过检测ROS和NO来研究化合物炎症作用机制。【结果】(1)暴露于40μM浓度下Tan-ⅡA会使斑马鱼静脉窦与动脉球之间的间距(SV-BA)缩短、心脏面积缩小和心率降低,丹参酮IIA明显抑制胚胎生长,导致体长缩短、伤口修复愈合能力受损,并且增加胚胎形态的致畸性,但在最高浓度(40μM)下也不致死,不会导致孵化延迟;在心血管方面,会缩小心脏面积,减低心率,会缩短静脉窦与动脉球的距离和抑制肠下静脉血管的新生;在神经行为方面,在10μM浓度下会抑制自发尾收缩次数和触碰逃避反射行为次数;在机制探索中抑制炎症细胞聚集反应。(2)暴露在10μM、20μM丹参酮IIA咪唑衍生物TA20浓度下,斑马鱼胚胎肠下静脉血管的新生会受到抑制,但斑马鱼形态发育、心脏发育和神经行为发育以及组织修复能力没有影响。(3)新合成的菲并咪唑衍生物L082和L142可以明显抑制多种肿瘤细胞的生长,其中L082化合物抑制斑马鱼体内肝癌增殖,而且在80μM浓度间能抑制伤口炎症细胞聚集反应、促进伤口炎症细胞清除达到抗炎的作用,进一步研究发现L082能同时抑制ROS和NO的产生。【结论】(1)丹参酮IIA在40μM浓度下斑马鱼胚胎中具有明显的发育毒性、心血管毒性、神经行为毒性,因此开发丹参酮IIA产品时应引起重视。(2)丹参酮IIA咪唑衍生物TA20与丹参酮IIA相比较,毒性低,可以用作有效的低毒剂,使其活性的进一步探究更具有意义。(3)新合成表征的菲并咪唑衍生物L082具有良好的体内体外抗肿瘤活性,同时在80μM浓度下可抑制伤口炎症反应,从而可能减少术后并发症毒副作用发生的风险。