【摘 要】
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癌症是死亡率排列第二的疾病,严重威胁全球人类的健康。在有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)介导的通路中,Ras/Raf/MEK/ERK信号级联受到了极大的关注。其中,由于B-Raf激酶在肿瘤
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癌症是死亡率排列第二的疾病,严重威胁全球人类的健康。在有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)介导的通路中,Ras/Raf/MEK/ERK信号级联受到了极大的关注。其中,由于B-Raf激酶在肿瘤中的变异率较高,所以是被关注度最高的靶点之一。SB-590885是由葛兰素史克公司开发的一种高选择性的B-Raf激酶抑制剂,在无细胞试验中,SB-590885对B-Raf比对A-Raf或C-Raf具有更好的选择性,SB-590885可以有效地靶向选择突变体,通过相互作用降低黑素瘤细胞系的依赖性的贴壁生长。目前SB-590885仍处于临床前研究。查阅文献发现,现有合成路线受国外专利保护,且操作较为繁琐,反应条件比较苛刻,产率较低,故本课题组受合作企业的委托对制备工艺进行实验研究,为以后中试放大以及制备SB-590885的衍生物打下基础。本论文设计了三条SB-590885的合成路线并对其合成条件进行考察,最终确定了一条适合中试实验的合成路线,即以4-溴吡啶盐酸盐、5-溴茚酮、对羟基苯甲醛为原料,经过Sonogashira反应、环合等一系列反应生成目标产物。与已报道的方法相比,这条路线具有成本低廉、操作简单、条件温和等优点,总产率为9.64%,终产品的HPLC纯度大于99%,目标化合物结构经MS和~1H-NMR表征。
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