【摘 要】
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溃疡性结肠炎是一种全球性疾病,发病率历来较高。它的发生可由多方面因素引起,其中肠道菌群对免疫启动、黏膜稳定以及避免可能破坏宿主相互作用的致病行为至关重要,因此肠道菌群已成为目前炎症性肠病治疗的重要靶点。肠道菌群的定植与黏液层密切相关,而酶原颗粒蛋白16已被鉴定为黏液的成分之一。那么ZG16的缺失是否会影响肠道菌群的变化,进一步对结肠炎的患病程度产生影响?是本论文所研究的主要问题。为了解决这一问题,
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溃疡性结肠炎是一种全球性疾病,发病率历来较高。它的发生可由多方面因素引起,其中肠道菌群对免疫启动、黏膜稳定以及避免可能破坏宿主相互作用的致病行为至关重要,因此肠道菌群已成为目前炎症性肠病治疗的重要靶点。肠道菌群的定植与黏液层密切相关,而酶原颗粒蛋白16已被鉴定为黏液的成分之一。那么ZG16的缺失是否会影响肠道菌群的变化,进一步对结肠炎的患病程度产生影响?是本论文所研究的主要问题。为了解决这一问题,本论文采用硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的小鼠溃疡性结肠炎实验模型,观察诱导疾病前后ZG16-/-小鼠与WT小鼠在表型、组织学水平、细胞因子水平的变化,并且收集粪便样本,采用通用16S r RNA基因（V3-V4区）高通量测序分析肠道菌群的变化。研究发现WT和ZG16-/-小鼠在不诱导结肠炎的情况下,在表型、组织学水平及相关细胞因子表达等方面均无显著差异,而肠道微生物的群落组成存在明显差异。诱导结肠炎后,ZG16缺失型小鼠相比WT型小鼠死亡率更高,体重下降、血便情况更严重,且结直肠长度显著变短,肠黏膜结构浸润严重,相关促炎细胞因子表达升高,患病程度更重。所以在溃疡性结肠炎中,ZG16基因很可能是通过改变肠道微生物来影响炎症程度的。肠道菌群分析发现,不诱导结肠炎情况下,WT和ZG16-/-小鼠肠道微生物的多样性在门、属水平上无显著性差异;但物种组成、群落结构都有差异。ZG16-/-小鼠较WT小鼠厚壁菌门丰度降低,拟杆菌门丰度增加,其中有益菌属如乳酸杆菌属、Lachnoclostridium等显著减少,有害菌属如拟杆菌科S24-7家族、普雷沃氏菌属、瘤胃球菌属、艾克曼菌属等大量增加,这些是影响其肠道稳态的重要因素。并且ZG16-/-小鼠中普雷沃氏菌属的增加与乳酸杆菌属的降低可能会诱导CCL5的产生和免疫细胞的募集,从而导致DSS诱导的结肠炎的加重。诱导结肠炎后,ZG16-/-小鼠肠道微生物在属水平上多样性显著低于野生型小鼠,进一步加剧肠道菌群失调。菌群变化还是以厚壁菌门的丰度降低为主,尤其是产丁酸菌F.prausnitzii、Eubacterium等显著减少,这类有益菌种类和丰度的继续减少进一步加剧结肠炎的患病程度。综上所述,ZG16可能通过影响小鼠肠道菌群,在溃疡性结肠炎的发病中发挥抑制性作用,该研究结果可以为人类溃疡性结肠炎的预防和治疗提供新的思路和潜在的靶点。
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