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目的和背景：随着人口老龄化，骨性关节炎(OA)逐渐成为影响人类健康和生活质量的疾病。OA的主要表现是疼痛。OA最重要的病变是关节软骨的破坏，关节软骨的合成和分解代谢失衡，关节软骨炎性介质(如COX-2、PGE2)，软骨基质，应力等通过软骨细胞特定的受体，进而通过细胞内信号转导途径，影响细胞核内的炎症因子基因的表达，从而促进软骨的分解代谢。研究这一过程中软骨细胞内信号转导的变化和作用，对于探讨骨性关节炎的发病机制、预防和治疗具有重要意义。近年来文献提示，p38信号转导途径可能对关节软骨细胞的分解代谢具有重要作用，Riina Nieminen等认为应用丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)特异性阻断剂可以下调COX-2的表达，从而抑制PGE2的合成，减轻关节的疼痛。本文通过建立大鼠骨性关节炎动物模型，关节腔注射p38MAPK特异性阻断剂SB203580，研究其在骨性关节炎中对软骨的影响，从而探索骨性关节炎的发病机制以及为骨性关节炎的治疗寻找新型药物。
方法：本实验选取SD大鼠30只，随机分成A、B、C三组，每组雌雄各半，A、B组均行双侧膝关节前交叉韧带切断及内外侧半月板三分之一切除术，其中A组为P38阻断剂治疗组，B组为生理盐水治疗对照组，C组为手术对照组，只切开关节囊，打开关节腔，缝合切口即可。建立骨性关节炎动物模型后，A组大鼠膝关节腔注射0.1ml(浓度为50ug/ml)p38MAPK特异性阻断剂SB203580，B组注射生理盐水，每周一次，C组不注射任何药物，术后笼养，任其活动。于术后8周摄X线片后取标本，股骨端软骨行分子生物学检测，利用Western-blot比较药物组、生理盐水组和手术对照组软骨细胞内p-P38的表达水平；胫骨端软骨行病理学检测，利用HE染色及甲苯胺蓝染色结合大体观，对骨性关节炎软骨进行软骨破坏程度评分，通过秩和检验比较软骨破坏在注射组和对照组间的差异。并用免疫组织化学染色研究p-P38及COX-2在各组中胫骨软骨各层中的分布，利用配对t检验，进行统计学分析。所有统计均用SPSS12.0软件进行。
结果：成功的建立了大鼠骨性关节炎的动物模型，肉眼观察按以下原则评分：0分：关节面光整，色泽如常；1分：关节面粗糙，有小的裂隙且色泽灰暗；2分：关节面糜烂，软骨缺损深达软骨浅中层；3分：关节面溃疡形成，缺损深达软骨深层；4分：软骨剥脱，软骨下骨质暴露。
大体观察可见B组20只关节腔内滑膜增生明显，关节液明显增多，关节面明显粗糙，膝关节股骨及胫骨内外髁关节面可见明显糜烂，有1只软骨面溃疡，1只出现软骨剥脱，大部分处于关节软骨面糜烂，软骨损伤达浅中层的改变。A组和C组无明显关节积液及滑膜增生等滑膜炎表现，关节液清亮，关节面光滑。X线摄片示B组大鼠关节退行性变，关节骨质增生明显，而A组和C组关节结构基本正常。
B组免疫组织化学染色及Western-bloting检测膝关节p-P38及COX-2阳性软骨细胞表达明显增多，而A组和C组膝关节软骨细胞p-P38及COX-2表达少，统计分析(P<0.05)差异有显著意义。
结论：在大鼠骨性关节炎模型中，通过大体观察、HE染色、甲苯胺蓝染色、Western-blot检测以及免疫组织化学染色，证实P38在大鼠骨性关节炎中被激活，关节腔注射p38MAPK特异性阻断剂SB203580能够抑制实验性骨性关节炎中p-P38和COX-2的表达，对关节软骨具有保护作用。实验数据运用统计学分析，各组之间具有统计学相关性。这一结果与我们的假设和众多文献报道的体外实验的结果相符。我们提出以下结论：(1)骨性关节炎中，p38被激活，p-P38的表达在OA进程中发挥重要作用。(2)激活的p38能调节软骨COX-2的表达，导致关节疼痛。(3)P38抑制剂能抑制p-P38和COX-2的表达，从而保护关节软骨。(4)阻断P38可能是预防和治疗骨性关节炎的新靶点。