【摘 要】
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皮肤是人体的第一道天然屏障,能够保护人体免受外部物理、化学和生物制剂等的伤害。日常生活中不可避免由于割伤、烫伤、摔伤、手术等造成的皮肤创伤的发生。皮肤伤口分为急性伤口和慢性伤口,急性伤口不需要外界的干预,可以通过免疫反应进行愈合。然而,多种因素,尤其是过度炎症和细菌感染,会导致急性伤口转变为慢性伤口,从而延缓伤口愈合甚至导致不愈合。对于过度炎症导致的慢性伤口,伤口部位的炎症阶段一般会延长,延缓伤口
【基金项目】
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国家自然科学基金(51790501;51673029); 北京市卫生健康委(BMHC2018-4;BMHC2019-9)
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皮肤是人体的第一道天然屏障,能够保护人体免受外部物理、化学和生物制剂等的伤害。日常生活中不可避免由于割伤、烫伤、摔伤、手术等造成的皮肤创伤的发生。皮肤伤口分为急性伤口和慢性伤口,急性伤口不需要外界的干预,可以通过免疫反应进行愈合。然而,多种因素,尤其是过度炎症和细菌感染,会导致急性伤口转变为慢性伤口,从而延缓伤口愈合甚至导致不愈合。对于过度炎症导致的慢性伤口,伤口部位的炎症阶段一般会延长,延缓伤口的愈合甚至导致不愈合。目前临床上通常采用口服消炎药治疗,但可能会导致心血管毒性和胃肠道损害等不良反应。因此,对于过度炎症导致的慢性伤口,急需设计出一种抗炎型的皮肤创伤敷料,在其伤口部位开启炎症阶段的同时,合理的释放所需的抗炎药物,有效的抑制过度炎症,从而促进伤口愈合。对于细菌感染型伤口,目前临床上常用的治疗手段是通过使用抗菌敷料或在伤口部位喷涂抗菌药物来杀死伤口处的细菌,从而治疗伤口感染问题。但由于抗菌药物的不当使用,会导致细菌耐药性的产生。因而,对于细菌感染型的伤口,急需设计一种智能型释放抗菌药物的材料体系,达到按需释放抗菌药物的目的,避免细菌耐药性的产生,同时避免因为过度释放抗菌药物造成伤口部位的局部毒性,进而促进伤口的愈合。本论文结合这两种类型伤口的特点及其愈合过程中的不同需求,设计了环境响应型的可控药物递送材料,结合静电纺丝纳米纤维支架和水凝胶这两种材料体系在皮肤创伤敷料应用方面的优势,设计出适合于不同伤口类型的皮肤创伤敷料,以促进伤口修复。本论文的主要研究内容如下:本论文第二章设计并合成出一种炎症响应型的可控释放抗炎药物的高分子前药。选用临床上常用的抗炎药物吲哚美辛作为模型药物,通过吲哚美辛的羧基与N-(2-羟乙基)丙烯酰胺的羟基发生酯化反应合成中间单体;然后,该中间单体通过自由基聚合反应得到高分子前药(PIDCM)。由于炎症环境中,胆固醇酯酶分泌水平升高,因而在模拟炎症环境中,在胆固醇酯酶的刺激下,触发抗炎药物吲哚美辛通过酯键断裂从高分子前药中释放出来;相反,在没有酶的情况下仅释放少量抗炎药物。因此,可以达到在炎症环境的刺激下触发药物释放的效果。通过体外细胞实验研究表明,酶响应型前药可以有效缓解小鼠巨噬细胞(RAW264.7)由脂多糖诱导的炎症反应。针对过度炎症导致的伤口修复过程中炎症阶段过长,从而导致伤口难以愈合的问题,研究了酶响应的触发式药物递送支架材料。在第二章制备的炎症响应型高分子前药的基础上,本论文第三章将高分子前药与静电纺丝纤维结合,制备了炎症响应型的静电纺丝纳米纤维支架。利用静电纺丝技术,制备了负载不同含量PIDCM的静电纺丝纳米纤维支架,研究了不同支架的纤维形貌、表面化学成分、亲水性、体外生物相容性以及体外抗炎作用等性能。体外细胞实验表明负载不同含量PIDCM的静电纺丝纳米纤维支架具有良好的生物相容性,且可以有效缓解RAW264.7细胞由脂多糖诱导的炎症反应。针对细菌感染型的皮肤创伤,触发响应式的抗菌药物递送能够提高药物的利用率,且避免细菌耐药性的产生。近红外(NIR)光具有时域可控性,因而其在皮肤创伤修复方面有着其他刺激信号不能比拟的优势。本论文第四章基于埃洛石纳米管(HNTs)在载药方面的广泛应用,将抗菌药物、相变材料(PCMs)和NIR光热转换剂共混加载到HNTs管中,制备了NIR光触发的药物递送纳米材料。在NIR光照射下,PCM吸收热量,发生固-液转变,使加载的药物从管中释放;而当没有NIR光照射时,药物几乎无释放,可实现多个光照循环触发药物的可控递送。该方法具有普适性,可适用于多种不同种类药物的递送。海藻酸钠水凝胶在皮肤创伤修复中有着广泛应用。本论文第五章在第四章的基础上,以海藻酸钠水凝胶作为载有抗菌药物的HNTs的基体,制备出一种光触发响应的皮肤创伤敷料。该水凝胶材料在NIR光照触发下能够可控递送抗菌药物,细菌数量随着NIR光照射次数增多而减少,呈现出高效的抑菌效果,且具有良好的生物相容性。大鼠全层皮肤伤口感染模型表明,制备的光响应型水凝胶可显著抑制细菌的增殖,有效抑制由于细菌感染导致的炎症反应,从而加速伤口闭合,促进血管生成和胶原沉积。光响应型触发释放抗菌药物的水凝胶在治疗细菌感染型伤口方面具有巨大的潜力。综上,本论文设计制备了环境响应型可控递送材料,包括内源酶响应的抗炎药物触发递送的纳米纤维材料,和外源光响应的抗菌药物触发递送的水凝胶材料,并研究了其在皮肤创伤修复方面的应用,展示了在皮肤创伤修复领域的潜力。
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