MICA分子在NK细胞杀伤乳腺癌中的作用

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【目的】观察乳腺肿瘤细胞膜MHCⅠ链相关分子(AMHC class I chain-related gene A,MICA)及血清中可溶性MICA表达,探讨膜型MICA与可溶性MICA对NK细胞活化性受体NKG2D的作用。探讨MICA在NK细胞杀伤乳腺癌中的作用。【方法】1.使用德国美天旎公司MACS系统,NK细胞分选试剂盒负向分选高纯度NK细胞。2.流式细胞术检测乳腺肿瘤细胞与组织膜型MICA(mMICA)及NK细胞表面NKG2D表达,观察膜型MICA、可溶性MICA(sMICA)及IL-15对NKG2D表达的影响;RT-PCR检测乳腺肿瘤组织膜型MICA表达;免疫组织化学检测乳腺肿瘤组织膜型MICA以及可溶性MICA的表达及分布;ELISA方法检测乳腺肿瘤患者外周血可溶性MICA的分泌。3.应用抗体封闭法观察膜型MICA与NKG2D相互作用。4.MTT法检测NK细胞对乳腺癌细胞的杀伤活性。【结果】1.乳腺细胞膜MICA在正常组织不表达,在良性肿瘤表达量为(38.5±7.5)%,恶性肿瘤表达量为(53.2±5.6)%。2.可溶性MICA含量在健康成年人为阴性,在乳腺良性肿瘤患者血清中含量(76.8±22.3)pg/ml,在恶性肿瘤患者血清中含量(205.36±71.27)pg/ml。而且可溶性MICA含量高低在乳腺癌中与TNM分期正相关。3.经NKG2D或MICA抗体封闭后,NK细胞的杀瘤活性显著减弱,从(76.5±11.8)%,分别降到NKG2D抗体封闭后的(31.6±2.2)%、MICA抗体封闭后的(29.8±1.9)%、NKG2D与MICA抗体共封闭后的(25.9±1.8)%;含可溶性MICA的血清可明显下调NKG2D的表达,从初始的(92.5±7.5)%降到(62.5±7.6)%,进而下调NK细胞的杀瘤活性,从初始的(76.2±10.5)%降到(49.9±10.14)%。4.NK细胞与乳腺癌细胞株MCF-7共孵育23-24h后,NKG2D的表达升高,由0h的(55.12±2.4)%上升至(81.18±4.7)%。IL-15促NK细胞NKG2D的表达升高,从未加IL-15的(54.9±6.8)提高到(83.7±5.6)%,进而提高NK细胞的杀瘤活性,从未加IL-15的(46.5±6.3)%提高到(63.5±4.8)%。【结论】1.大部分乳腺肿瘤细胞膜都有MICA的表达,而正常组织不表达,可作为乳腺肿瘤相关性抗原。2.NK细胞受体NKG2D与肿瘤细胞膜MICA的相互识别在NK细胞抗乳腺癌中起重要作用。3.可溶性MICA表达与乳腺癌TNM分期正相关,且通过下调NKG2D表达水平而降低NK细胞杀瘤活性,在肿瘤免疫逃逸中起重要作用。4.IL-15可以上调NK细胞NKG2D的表达并增强NK细胞杀瘤活性。
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