蛋白激酶通过转移ATP的磷酸根至其底物上，控制着细胞内很多生物进程，与一些人类疾病息息相关，是近些年人们一直追踪的热门药物靶点。B细胞抗原受体(BCR)信号通道的活化对诱发和维持B细胞恶性肿瘤及自免疫疾病有重要作用。Brutons酪氨酸激酶(Btk)在造血细胞BCR信号通道中起着关键作用，是近期淋巴瘤新疗法研究中非常突出的前沿靶点。靶向共价抑制剂是近年来受到广泛重视的一类化学探针，它们不仅在研究靶点相关生物机制方面有着独到的作用，而且显示了良好的成药性。　　为了突破已进入三期临床研究的Btk共价抑制剂ibrutinib的局限，我们以(Ⅱ)型抑制剂为模板，通过一系列构效关系探索开发出一系列新型的共价不可逆Btk抑制剂。在抑制机制上，化合物95和104的活细胞磷酸化实验表明，新一代抑制剂不仅能够抑制Btk自身的催化活性，也能同时阻止Btk本身被上游激酶磷酸化，从而克服Btk受到的负反馈调节通路影响。多个代表性化合物在多种人B细胞淋巴瘤的细胞增殖实验中抑制效能显著，特别有趣的是对GCB-DLBCL细胞株效果明显。其中，化合物95在人淋巴瘤细胞异种移植的小鼠模型中表现出超越ibrutinib的疗效，并具有初步的药物安全性。本论文的研究工作进一步丰富了共价激酶抑制剂的构建方法，对Btk进一步的生物功能研究和Btk靶向新药的发展具有一定的指引意义。