智力障碍(Intellectual disability，ID)是最常见的人类发育性疾病之一，Cullin4B(Cul4B)基因和cereblon(CRBN)基因上的可遗传突变均被发现可导致智力障碍的发生。有趣的是，Cul4B蛋白是Cul4A/B-DDB1E3泛素连接酶(CRL4)的重要组成部分，而CRBN正是CRL4复合体的一个底物招募蛋白。CRBN蛋白能够招募BK离子通道核心蛋白α亚基到CRL4复合体上从而调控其在内质网上的运输。有鉴于此，我们进一步展开研究并发现人类智力障碍相关的CRL4CRBN E3泛素连接酶上的关键组分的突变能够显著地破坏CRBN蛋白和CRL4复合体之间的联系，使得CRBN蛋白自身以及其连接的BK离子通道α亚基被一个新的E3泛素连接酶SCFFbx07识别并通过蛋白酶体降解。我们将这些遗传突变克隆进入神经胶质瘤细胞系中，发现被降解的α亚基导致细胞膜上经过BK离子通道的电流显著降低，这种降低的电流能够通过抑制Cullin家族活性恢复。此外，我们在小鼠神经元中特异性敲除DDB1或者CRBN后，同样能够检测到α亚基蛋白水平的降低。并且这些小鼠存在着相似的学习和记忆功能的损伤，这种损伤能够进而通过激活BK离子通道得到一定程度上的恢复。因此，我们的研究首次揭示了两种不同的泛素化修饰通过竞争性结合能够精确调控BK通道的蛋白水平，进而调控神经元兴奋性变化和认知功能，为CRL4CRBN E3泛素连接酶相关的智力障碍的治疗提供了潜在的理论依据。