【摘 要】
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DNA甲基化广泛存在于原核生物和真核生物的基因组中,参与体内基因印记、调节基因表达、X-染色体灭活以及维持染色体完整性等重要生理过程。研究发现,肿瘤的发生及演进与DNA异
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DNA甲基化广泛存在于原核生物和真核生物的基因组中,参与体内基因印记、调节基因表达、X-染色体灭活以及维持染色体完整性等重要生理过程。研究发现,肿瘤的发生及演进与DNA异常甲基化密切相关,并参与肿瘤形成的每一个阶段。目前已证实,可以通过抑制DNA甲基化从而达到治疗肿瘤的目的。DNA甲基转移酶是治疗肿瘤的一个极有希望的靶点,已成为抗癌药物研究的热点之一。本文在课题组前期研究工作基础上,对偶然发现的具有抑制DNA甲基化作用的化合物RC000进行修饰改造,希望能找到更为理想的DNA甲基化抑制剂,为开发具有临床应用价值的抗癌药物奠定基础。论文就DNA甲基化、DNA甲基转移酶的分类、功能以及DNA甲基化抑制剂的研究进展进行综述。设计了一系列6-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯类化合物,并优化其合成路线;实验室内经7~10步反应,分别对产物进行分离、纯化,通过MS和~1H NMR确证,最终得到10个未见文献报道的新化合物。药理活性测试结果显示:10个目标化合物中有5个具有抑制DNMT1的作用,其中RC008和RC010的抑制率相对较高,其IC50值分别为44μmol/L和13μmol/L。
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